《调控SOCS1/3表达抗免疫炎症性疾病、白念珠菌感染性疾病的研究及应用》

该项目主要通过调控负性调控分子SOCS1和SOCS3的表达,研究其在免疫炎症性疾病、真菌感染性疾病发生、发展中的作用,并实现基础研究向临床的转换。该项目从基础研究到临床推广应用主要内容分以下三个部分:

1.基于调控树突状细胞SOCS3基因表达抗芍药苷治疗变应性接触性皮炎。

该项目从芍药苷抑制树突细胞(Dendritic Cells,DC)活化的角度入手,通过体外实验观察芍药苷对DC表型成熟的调节作用,并检测芍药苷处理后的DC上清液细胞因子的变化;芍药苷处理后的DC的迁移能力;芍药苷处理后的DC与T细胞共同培养,研究其对CD4+T细胞增殖及调节性T细胞及其分泌炎性细胞因子的影响。体内外实验观察芍药苷对DC SOCS3及其上游调控子STAT3表达、细胞因子分泌的影响,即对IL-6+IL-23/STAT3/SCOS3通路的影响;观察芍药苷调控DC SOCS3的表达对Th1、Th2、Th17细胞增殖分化的影响。

结论:通过体内外实验证实PF可以抑制ACD炎症反应,其可以抑制DC的表型成熟,进而抑制Th1型及Th17型细胞反应;其可能通过上调DC中SOCS3的表达,进而抑制IL6/STAT3的通路的激活,进而抑制Th17型细胞的增殖,进而抑制ACD炎症反应。

2.SOCS1/SOCS3基因沉默调控树突状细胞分化并发挥抗白念珠菌适应性免疫作用。

该项目在RNA干扰技术抑制小鼠骨髓DC SOCS1基因表达的基础上,体外实验观察SOCS1基因沉默后的DC与白念珠菌作用后,DC生物活性的变化以及其对Th1、Th2、Th17、调节性T细胞活化增殖和对IFN-γ、IL-17、IL-6、IL-10、IL-12、和TGF-β等细胞因子分泌的影响。在体实验SOCS1沉默后DC输入白念珠菌系统性感染小鼠,观察其是否具有抗白念珠菌感染作用及可能的机制。

结论:通过体内外实验证实,SOCS1能够有效调控DC的成熟状态,SOCS1干扰后能够提高DC的免疫原性,增强其抗白念珠菌感染的能力,SOCS1沉默DC有望成为治疗白念珠菌感染的新型疫苗。

3.SOCS1/SOCS3基因水平及蛋白水平检测在白念珠菌感染性疾病中诊断价值及遗传规律预测。

在基础研究向临床研究的转化中,进一步发现原发性慢性复发性皮肤粘膜念珠菌病、复发性阴道念珠菌病患者存在SOCS1和/或SOCS3的基因和蛋白水平上的表达异常、并发现了新的SOCS1和SOCS3基因突变位点,并预测了SOCS1、SOCS3突变位点的遗传模式,如部分家族性患者呈常染色体显性遗传。慢性复发性皮肤粘膜念珠菌病、复发性阴道念珠菌病的患者存在与SOCS1、SOCS3调控的细胞因子/JAK/STAT信号通路中部分分子的表达异常,进而影响了Th1、Th17细胞增殖分化极其相关细胞因子的分泌,影响了机体的系统性或者局部皮肤粘膜的抗真菌免疫。

患者血液中SOCS1、SOCS3及其调控的信号通路(细胞因子/JAK/STAT)及T细胞分类、相关细胞因子的检测也为系统性白念珠菌感染、慢性复发性皮肤粘膜念珠菌病、复发性阴道念珠菌病患者的诊断、生物治疗、靶基因治疗及基因遗传预测均提供了坚实的理论依据及可行的诊断技术和方法,将基础研究切实实现了向临床的转化,服务于临床。

成果说明

该项目已经发表了近30篇SCI及核心期刊收录论文,获得了国内外同行的认可。数次被邀请在国内外大型学术会议上进行演讲。并在此成果基础,进一步深化研究获得国家自然科学基金面上项目资助1项。该项目成果在多家医院、多学科得到了大力应用和推广: 1、目前在传统中药的应用方面,因传统中药缺乏循证医学证据,存在非规范使用及滥用的现象。多家医院评估了传统中药芍药苷的使用情况,是否存在滥用及该中药的使用范围。如本项目组已经在中国医学科学院、济宁市第一人民医院、济宁市中医院、济宁市第二人民医院,对于上市白芍总苷的应用进行了

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