《女性生殖系统肿瘤中钙结合蛋白S100家族的表达及其临床意义》

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女性生殖系统恶性肿瘤是严重威胁女性健康的恶性疾病,尽管近年来肿瘤的诊断和治疗有了长足进步,但转移性患者的生存率依然很低。因此,发展更快速安全的诊断和更有效的治疗方法具有重要的意义。

S100蛋白是钙结合蛋白亚家族成员,在多种肿瘤中表达异常与肿瘤的发生发展关系密切,S100家族成员可通过参与上皮间质转化(EMT)机制调节肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、侵袭、迁移等过程,是临床研究热点。

该项目组近10余年,围绕S100家族成员在女性生殖系统恶性肿瘤的功能、作用机制和临床意义做了系统性工作,获得了系列成果:

1、首次报道乳腺癌中S100A14是p53转录调控的靶基因,S100A14以p53依赖方式调控MMP2转录促进细胞侵袭;发现S100A14与HER2相互作用调节HER2信号通路进而调节乳腺癌细胞增殖。研究证实S100A14是AP-1和KLF4转录调节的靶基因,是AP-1调节细胞分化和KLF4调节细胞迁移的下游功能分子。临床上通过检测血清中S100A14蛋白的水平,表明乳腺癌患者血清中的S100A14水平显著升高,可以作为乳腺癌患者诊断、预后的血清标记物及是否应用抗HER2的单克隆抗体的初判标准。

2、研究证实宫颈癌中S100A7/S100A14与RAGE相互作用,激活p-ERK/p-AKT和NF-kB信号通路,进而调控细胞增殖凋亡。S100A14可以作为评价宫颈癌变程度的生物学标志物。S100A14的表达和高危型HPV的感染在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的发生发展过程中有着密切的联系。并且,S100A14表达与宫颈癌患者盆腔淋巴结转移密切相关。S100A14作为宫颈癌盆腔淋巴结转移诊断标志分子的AUC曲线面积为0.783,通过结合PET-CT,可以显著提高预测淋巴结转移的灵敏度和特异度。

3、研究证实S100A7,S100A14,S100P等成员作为肿瘤微环境中的分泌蛋白,通过调控宫颈癌/卵巢癌中上皮间质转化(EMT)、介导肿瘤细胞与微环境中基质细胞相互作用促进肿瘤侵袭转移。临床上通过检测卵巢癌患者血清中S100A14蛋白的水平,表明卵巢癌患者血清中的S100A14水平显著升高,联合S100A14+CA125,可使卵巢癌诊断的灵敏度显著上升,同时血清中S100A14蛋白的表达水平可对卵巢癌铂类耐药有预警及诊断的作用,有望成为临床上筛选及诊断铂类耐药卵巢癌的潜在的血清学肿瘤标志物。

4、首次证实S100A1,S100A7,S100A10,S100A14,S100P等分子表达与宫颈癌、卵巢癌临床分期、化疗敏感性、预后密切相关。免疫组化显示S100P在卵巢癌患者中表达明显增高,并与肿瘤分期、血清CA125水平、肿瘤残余灶大小、腹水、淋巴结转移相关,多变量COX分析表明S100P可作为评价总生存率和无进展生存期的独立预后因素。

该项目研究成果发表在J Biol Chem、Mol Cancer Res、PLoS On和Am J Cancer Res、Discovery Medicine、ONCOLOGY LETTERS等杂志上。该项研究先后承担了多项国家及省部级科研项目。发表论文90余篇,其中SCI论文15篇,培养博士研究生7人,硕士研究生20余人,受到国内外同行的广泛关注和认可。通过在中国科学院生物物理研究所、山东省肿瘤防治研究院、青岛大学附属医院、烟台毓璜顶医院等单位应用证实具有良好的临床应用价值和开发前景,可为今后更有效的防治肿瘤转移提供新的分子靶点和理论依据。

成果说明

通过深入研究S100在女性生殖系统肿瘤表型转化及侵袭和转移过程中的作用和分子机制,S100蛋白的表达与女性生殖系统肿瘤临床病理特征、侵袭转移和预后密切相关,部分S100蛋白可以分泌到血清中,在女性生殖系统肿瘤患者血清中水平升高,可作为肿瘤诊断的血清学肿瘤标记物。有利于研发针对S100的小分子药物和关键靶点的生物制剂,通过在青岛大学附属医院、中科院生物物理所等单位应用证实具有良好的临床应用价值和开发前景。课题组发表论文90余篇,其中SCI收录论文15篇。培养博士研究生7人,硕士研究生20余人。

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