《泌尿系肿瘤微环境及代谢模式系列研究》

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,直接威胁人类健康和生存。治疗方法以手术切除为主,但术后易复发及进展,肌层浸润性膀胱癌五年生存率仅为60%左右,而晚期膀胱癌五年生存率不足5%,新辅助及辅助化疗和免疫治疗有助于改善五年生存率,但由于肿瘤异质性而导致疗效欠佳。将肿瘤细胞及肿瘤微环境纳入整体进行功能和机制研究,有望克服肿瘤异质性研究难点,更深入了解膀胱癌生物学行为。能量代谢是细胞生命活动最基本的特征,以能量代谢改变为切入点有望从源头找到恶性驱动机制。因此将肿瘤微环境以及三大物质代谢纳入统一研究体系,不但有望取得重大理论突破,而且有望使膀胱癌化疗及免疫治疗更加有据可依,提高治疗成本-效益比。

针对上述问题,该项目组在3项国家自然科学基金和1项山东省自然科学基金的资助下,自2012年起围绕膀胱癌微环境及代谢模式进行了长期、深入的系列研究,获得了大量自主创新性成果。

首先,该项目组创造性地利用微流控芯片技术自行设计并构建了能够模拟膀胱癌微环境并精准调控代谢因素的膀胱癌微流控三维共培养平台。该平台可以实现肿瘤细胞与多种微环境细胞的共培养,癌细胞诱导后的微环境细胞经鉴定具有与体内肿瘤组织类似的表型,能够实现最大限度的模拟体内肿瘤微环境,该项研究授权发明专利3项,为后续肿瘤学研究提供新方法和技术平台。利用该平台,开展了一系列基于肿瘤微环境的代谢研究:1)证实肿瘤微环境能够影响膀胱癌化疗药物的敏感性,膀胱癌微流控三维共培养平台可以用于临床化疗药物的个体化药敏筛选。2)膀胱癌微环境中癌-微环境细胞成分之间存在代谢偶联,癌细胞糖代谢重编程可以通过乳酸流诱导微环境细胞功能重塑来促进膀胱癌细胞的生长和侵袭。3)在膀胱癌脂质代谢方面证实27-羟化酶作为胆固醇平衡的调节酶,通过激活LXRs/ABCG1/ABCA1通路调节细胞内胆固醇平衡调控肿瘤增殖。4)在膀胱癌氨基酸代谢方面证实谷氨酰胺作为代谢燃料和细胞内氧化还原平衡调节剂激活STAT3通路促进谷氨酰胺依赖性膀胱癌细胞增殖。5)在肿瘤免疫方面证实膀胱癌微环境中免疫关卡点分子PD-L1/PD-1通路表达上调是膀胱癌细胞发生免疫逃逸的重要途径,而微环境中谷氨酰胺代谢升高能够促进PD-L1/PD-1介导的免疫逃逸机制。通过以上糖、脂、氨基酸三大营养代谢在肿瘤细胞水平的研究,获得了一批潜在的肿瘤治疗靶点,为将来抗肿瘤药物的开发和联合靶向治疗策略提供了思路。

该项目已获授权发明专利3项,发表SCI论文共计23篇,成果经鉴定与国内外同类研究相比较达到国际领先水平,该项目论文曾多次被国内外同行引用并高度评价,项目组成员还将研究成果多次在国家级学术会议上进行发言及交流,得到国内外同行专家的高度认可,并被国内多家医院应用。培养泰山学者青年专家1名,研究生30余名。

成果说明

该项目组创造性地利用微流控芯片技术自行设计并构建了能够模拟膀胱癌微环境并精准调控代谢因素的膀胱癌微流控三维共培养平台,并进行肿瘤微环境代谢机制的系列研究。自2012年开始所取得的微环境肿瘤模拟平台及肿瘤微环境细胞糖、脂、氨基酸三大营养代谢研究成果在复旦大学附属肿瘤医院、南京鼓楼医院、哈尔滨医科大学附属第一医院、青岛市市立医院、烟台毓璜顶医院等多家国内知名医院、泌尿外科学术年会及肿瘤学等学术会议上进行大会发言及学术交流,进行成果推广应用。 国内外以往对肿瘤微环境的研究往往是传统的二维共培养模式,细胞间相互

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