《淋巴瘤发病机制新发现与关键诊疗技术建立和应用》

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该项目属于血液病学。

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤。主要特点:属于全身性疾病,几乎可侵犯到人体任何组织和器官;具有高度异质性,不同病理类型和分期疗效差别很大。诊断和治疗主要难点在于:未建立适合中国患者的分子分型体系,给诊断和治疗带来巨大不确定性;化疗耐药发生机制不明和靶向治疗手段匮乏,常使治疗陷入无计可施的窘境。该项目历时16年,在国家863、国家自然基金委重大重点项目支持下,扎根基础,紧扣临床,取得一系列重大创新成果。

聚焦中国高发侵袭性淋巴瘤,创建分子分型新体系。揭示弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的4类钙信号分子异常、外周T细胞淋巴瘤(PTCL) Ras相关系列miRNAs,以及NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)胆碱代谢为主的特征性代谢谱的关键作用机制;在该基础上,创建适合中国患者的分子分型体系,完善淋巴瘤精准病理分子诊断新技术;牵头完成中国首个DLBCL免疫化疗的前瞻性多中心随机临床研究和国际首个NKTCL针对代谢组学异常的靶向治疗临床研究,患者2年无进展生存率分别提升10%和16%;主持编写了中国第一个DLBCL诊治指南,提升了中国淋巴瘤规范化诊疗水平。

紧扣淋巴瘤细胞生物学行为,发现化疗耐药的新靶点。发现端粒重复结合因子(TRF2)和端粒蛋白异常高表达与化疗等外界应激状态下细胞老化密切相关;发现分化相关转录因子阳性调控区锌指蛋白I的重要异构型PRDM1β是诱发化疗耐药的新靶点,原创性地设计小干扰RNA,增加了淋巴瘤细胞对化疗敏感性;发现凋亡相关c-FLIP和BCL-XL是淋巴瘤的化疗耐药预警新指标,并阐明其上游的关键细胞信号通路,为淋巴瘤化疗增敏提供新方向。

针对淋巴瘤致病关键信号通路,应用靶向治疗新策略。建立联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂等靶向药物的淋巴瘤促凋亡靶向治疗新方案,已应用于包括淋巴瘤在内的多种淋巴细胞恶性疾病的治疗;首次报道二甲双胍显著促进淋巴瘤自噬,并成功转化为临床预防DLBCL复发的靶向治疗新药物;证实天然产物毛萼乙素和黄连素的靶向治疗作用,制备小复方制剂芩黄合剂临床治疗中高危DLBCL;揭示肿瘤血管诱发的肿瘤“基质”促癌性可被血管靶向药物成功阻断,提供淋巴瘤血管靶向治疗新思路,成果被纳入NK和T细胞肿瘤国际预后评价体系和诊治指南。

发表论文680篇,总他引6191次。其中Nat Rev Genet、Cell、Blood、Leukemia等SCI论文122篇,总影响因子877.5,他引3022次,被N Engl J Med等权威杂志专文述评和正面评价,受Nat Rev Genet和Leukemia主编特邀撰写专家综述。主编(译)专著12部,主持制定淋巴瘤指南共识8项,国家发明专利授权4项。获教育部科技进步一等奖、自然科学一等奖等省部级奖项7项。主办国际学术会议8次,作为国家血液学继续教育培训基地,共计培训专业人员7000余人次,成果推广覆盖至全国24个省市,超过万例患者从中获益。

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