《子宫内膜异位症发病机制新理论及新治疗靶点的研究》

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子宫内膜异位症(Endometriosis,EM)是一种慢性良性的雌激素依赖性的多因素妇科疾病,同时伴有慢性痛经等一系列盆腔疼痛,经前期盆腹腔疼痛,背痛,排尿困难,大便疼痛,性交困难等症状。EM发病机制尚不明确,缺乏精准治疗方法,现有疗法均存在复发率高的难题。

该项目以EM为研究核心,聚焦于EM相关疼痛发病机制研究并深入探究了EM新治疗靶点。项目研究内容如下:发现了神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)在EM中扮演重要作用,并且采用siRNA沉默NGF的表达治疗EM,改善了EM相关疼痛,并且减小了EM异位病灶。腹腔免疫微环境复杂,NGF有可能也通过刺激腹腔小巨噬细胞使后者的炎症相关细胞因子IL-6、IL-8和TNF-α表达量升高,从而影响EM的发展进程。但是NGF对腹腔大巨噬细胞的影响较小。近年来研究表明,人体巨噬细胞根据其来源不同可以分为组织特异性原住巨噬细胞(大脑中的小胶质细胞、肝脏中的Kuffer细胞等)和外周血单核细胞来源的巨噬细胞。两者不仅仅表型不同而且功能存在显著差异。腹腔中的巨噬细胞也有两种来源:卵黄囊来源的大腹腔巨噬细胞和造血干细胞来源的小腹腔巨噬细胞,并且两者功能不同,既往关于巨噬细胞在EM中的研究都忽略了两种巨噬细胞的异质性。因此课题组进一步研究两种来源的腹腔巨噬细胞在EM中数量和功能变化,首次发现两者在接受EM腹腔免疫微环境的刺激能表现出不同的功能状态,为巨噬细胞在EM中研究开辟了新的研究路径。提出诱导腹腔巨噬细胞亚型转化可能是治疗EM的潜在靶点,但是其中的详细具体机制仍需后续进一步研究。

该课题研究得到以下主要结论:外源NGF刺激单核/巨噬细胞分泌能促进其分泌IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子,提示NGF通过改变巨噬细胞的功能状态促进EM异位病灶的种植和发展;通过动物体内NGF沉默实验明确了NGF能够导致EM模型鼠痛觉过敏,其中NGF导致异位病灶的神经纤维密度增加是引起上述变化的重要途径;课题组通过mRNA表达谱芯片分析筛选了EM病程过程中的重要途径:NGF-巨噬细胞-MAZ-VEGF-异位病灶血管新生。此外根据实验探索出的新结论初步探究了巨噬细胞新亚型分别在EM扮演的角色,为巨噬细胞在Ems中研究开启了新的研究思路。

该项目丰富了EM发病机制理论,提出了新的EM治疗靶点。在理论层面和临床应用层面均有重要意义。项目相关成果发表发表高质量论文13篇,分别发表在Human Reproduction、Fertility and sterility等妇产科顶级杂志,并被广泛引用。项目所产生的技术体系在济南市中心医院、山东省千佛山医院,济南市妇幼保健院获得应用,并获得较好评价。

成果说明

项目所产生的技术体系和科研成果在济南市中心医院、山东省千佛山医院和济南市妇幼保健院获得应用,应用时间均达到2年,上述医院科研团队均反映本项目所构建的技术体系有以下优点:“子宫内膜异位症发病机制新理论及新治疗靶点的研究”的课题成果基于目前子宫内膜异位症研究中的关键和难点问题,所构建的技术体系具有实验步骤优化简洁,可重复性较高,检测指标全面,准确。均获得良好评价

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