糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病最常见的微血管并发症之一。北京大学第一医院在NEGM发文显示，从2011年开始DN已成为中国城市居民导致慢性肾脏病的首要病因。因此，探索DN的发病机制、干预DN进展已迫在眉睫。但由于DN发生机制复杂，亦缺乏确切的干预靶点和有效的干预措施，导致终末期DN发生率逐年攀升，造成沉重的社会和经济负担。该项目依托2个国家自然科学基金面上项目[81070574和81270807)]和1个青年项目[81400726]，利用患者生物学标本、细胞系、动物模型，从足细胞损伤、内皮细胞损伤、炎症、物质转运异常等，多角度、多维度对DN发生机制和干预新靶点进行深入探索，揭示DN发生机制，确立DN干预靶点，以期为延缓DN发展、改善DN预后提供实验依据。

该研究发现GSK-3β可通过β-catinie参与高糖导致的足细胞转分化及DN蛋白尿的发生，利用GSK-3β特异性抑制剂(LiCL)可有效缓解高糖造成的足细胞损伤和动物模型蛋白尿；发现GSK-3β可抑制核转录因子Nrf2的抗氧化能力造成足细胞损伤导致蛋白尿发生，通过条件性基因敲除及药物SB216763抑制GSK3β的表达和活性，可使Nrf2在细胞核中聚集并与抗氧化反应元件结合，上调抗氧化蛋白表达水平，增强足细胞保护效应；确立了调控GSK3β可作为DN足细胞损伤治疗的一个新的干预靶点。发现DN肾组织TTP表达减少，导致炎症因子表达过多，参与足细胞损伤，证实了mir138可通过其下游靶基因Sirt1/p38-MAPK途径调节TTP磷酸化来改变TTP蛋白的表达及功能参与DN发生。系统的研究了维生素D受体(VDR)在DN发生机制中的作用，发现了VDR激动剂缓解DN足细胞转分化及蛋白尿的作用，确立VDR激动剂为DN另一个新的干预靶点。发现lncRNA DLX6-AS1、mir-138、IL18在DN患者体内表达水平较正常组显著差异，并与蛋白尿水平密切相关，可作为DN早期生物标记物。撰写了《肾脏病科普丛书》中DN相关章节内容，系统普及了DN科学知识，有助于DN早期发现和规范化管理。

在该项目基础上，再获DN发生机制研究方向的国家自然科学基金-河南联合基金重点项目、面上项目各1项，获糖尿病肾病防治研究方向的国家重点研发计划重点专项(第四课题)、河南省科技惠民计划项目各1项；培养硕士17人、博士8人；发表论文12篇，其中SCI论文6篇；荣获国家科技进步奖二等奖1项、河南省科技进步1项、河南省医学科技进步奖2项。该研究成果已在多家单位推广应用，提升了DN早期诊断效能，延缓了DN进展，降低了终末期肾脏病发生，减轻社会医疗支出，具有较大的社会效益和潜在的经济效益。对提升中国肾脏病防治水平、推动“十三五”重大慢病防控战略实施具有重要意义。

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