《基于高端原料药及制剂的药物结晶关键技术研发及产业化》

该项目属于医药工程与技术开发领域。

中国制药行业制造水平与发达国家相比仍存在差距,主要是因为国内企业自主创新能力不足和国外技术壁垒,导致国内化学药品中的中间体、原料药、制剂工艺相对落后,在关键环节存在三废量大、过程能耗高、质量标准低等诸多问题,极大地制约了中国化学药品产业的持续发展,因而对高端原料药及制剂的研发和生产提出了重大需求。

药物结晶作为药品制造共性关键技术,在实现药物分离纯化的同时可大幅提升产品晶型、粒度等理化指标的附加值,具有绿色、节能、高效的技术优势。由于技术研发壁垒较高,国外长期垄断封锁高端药物的结晶技术,在国内高端药品的产业化应用数量极少。要实现药物结晶技术在国产高端药品的产业化应用,需攻克三大产业化关键技术难题:(1)突破制约医药中间体分离纯化的安全、绿色产业化技术瓶颈;(2)创新原料药的多晶型制备技术,突破原研专利封锁;(3)解决现有制剂工艺物料前处理难度大、损耗高,过程缺乏有效控制的难题。

该项目通过自主创新攻克三大产业化关键技术难题,实现了高端原料药与制剂的产业化,创新成果如下:

1、开发了难溶性药物中间体的反应-溶析结晶耦合工艺,解决了过程制备效率低、溶剂消耗量大的技术难题,产品纯度提高至99.5%以上,生产成本降低30%以上;开发了易溶性关键中间体的蒸发-冷却耦合结晶工艺,避免了传统工艺中易产生油状产物的缺陷,实现了低能耗、高稳定性产品的规模化生产,节约过程能耗20%以上;创新了中间体制备中的溶析-冷却耦合结晶工艺,解决了单一精制方式过程收率低、废液处理工序复杂的难题,节约生产成本15%以上。

2、开发了介稳晶型的结晶溶剂体系筛选技术,打破了原研专利垄断,解决了传统工艺易发生混晶的难题;开发了诱导期相分离结晶技术,有效避免了杂质在结晶过程中的析出,产品纯度提高到99.95%以上;创新了非均相成核结晶工艺,攻克了原研制备技术难关,解决了溶剂用量大、耗时长的难题,实现了高品质稳定晶型的稳定规模化生产。

3、开发了基于过程在线分析的晶体生长调控技术,实现了不同粒度分布产品的精准制备,避免了粉碎带来的杂质增加、物料损耗的技术难题;开发了高剪切流场均相成核结晶技术,实现了制剂直压工艺的稳定生产,彻底避免了湿法制粒的不稳定因素,解决了制剂灌装困难、片重差异大的难题;创新了原料药形态调控结晶技术,实现了原料药外观形状多样化的需求,解决了制剂产品质量不一致的难题,为高端制剂的产业化开发提供了基础。

围绕该项目关键技术创新,申请发明专利21项,授权16项,获新药证书1项,起草国家药品标准3项。该项目整体技术达到国际先进水平,成功应用到硝苯地平缓释片(II)、盐酸安非他酮缓释片、替米沙坦等药品产业化中,已在全国千余家二甲以上医院得到应用。近三年累计销售额10亿元,利税3.69亿元。

成果说明

近三年累计销售额10亿元,利税3.69亿元。 迪沙药业集团应用高端原料药晶型制备技术及粉体调控技术后,硝苯地平缓释片等制剂产品原辅料混合均匀,压片过程中颗粒形态完整,批次间重现性好,杂质水平明显优于各主要国家药典标准,产品稳定性优于原研药品。 威海迪素制药应用反应-分离耦合技术与原料药新型结晶技术后,替米沙坦等品种关键中间体纯度提高至99.5%以上,生产成本降低15%以上,节约过程能耗20%以上,实现了绿色、高效的规模化应用,非布司他等原料药突破国外专利技术保护,晶型与原研一致,杂质水平明显优于原工艺

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