肺癌发病率和死亡率居中国恶性肿瘤第一位，非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％，5年生存率仅15％。如何准确判断NSCLC患者个体预后，并针对个体差异给予“行之有效”的治疗方案已成为亟待解决的重要问题。该项目在上述方面进行了全面深入的研究。

一、个体分子表型决定NSCLC个体预后pTNM临床分期是判断NSCLC患者预后的重要标准，但因个体差异，同期患者的个体预后不尽相同。研究者发现多种分子参与NSCLC发病，与预后密切相关，并由此提出了NSCLC“分子分型”。该项目研究了个体分子表型在NSCLC预后中的意义。课题组发现：①Yes相关蛋白YAP在NSCLC组织中表达明显增高，与NSCLC的T分期、淋巴结转移和临床分期密切相关；②NSCLC表达的pSTAT3与低分化肿瘤、淋巴结转移和临床分期密切相关，提示较差的总生存期，可作为NSCLC独立预后指标；③MTA1在I期NSCLC组织表达增高，与低分化肿瘤和肿瘤直径密切相关，提示较差的总生存期，可作为NSCLC独立预后指标；④LncRNAs RP5-821D11.7、APCDD1L-AS1、RP11-277P12.9在肺鳞癌表达增高，提示较差的总生存期；⑤CXCR4在NSCLC脑转移瘤和转移淋巴结组织中表达显著增高，可提示NSCLC患者脑转移、淋巴结转移。(支撑材料：代表性论文3，6，7)由于肺腺癌在病理组织分型、驱动基因方面的异质性，总体预后差异较大。该项目进一步研究了肺腺癌的个体分子预后指标。发现：①CEP55与肺腺癌低分化肿瘤、T分期和脏层胸膜转移密切相关，提示较差的总生存期，可作为肺腺癌独立预后指标；②CHKA在肺腺癌组织表达增高，与肺腺癌肿瘤直径、低分化肿瘤和pTNM分期密切相关，提示较差总生存期，可作为肺腺癌独立预后指标；③肺腺癌实体亚型提示患者较差的无病生存期和总生存期，可作为肺腺癌独立预后指标。(支撑材料：代表性论文5，9)综上所述，该项目发现多种分子对NSCLC个体预后有预测价值。

二、基于个体分子表型选择NSCLC患者最佳治疗方案。

1.NSCLC化疗和EGFR靶向治疗的耐药分子机制化疗和EGFR靶向治疗属于晚期NSCLC主要治疗方案，但耐药性的产生却严重影响了治疗效果。课题组研究发现：①新辅助化疗耐药NSCLC患者表达Ku80蛋白明显增高，而抑制Ku80表达则显著降低NSCLC肿瘤细胞对“顺铂+培美曲塞”化疗方案的耐药性。②采用dsRNA抑制EGFR表达可显著增强NSCLC肿瘤细胞对顺铂的敏感性；③采用saRNA激活PTEN可显著增强EGFR突变NSCLC肿瘤细胞对EGFR-TKI靶向药的敏感性。(支撑材料：代表性论文8，10)

2.探索HDAC抑制剂联合化疗药、EGFR靶向药治疗NSCLC多药联合治疗已成为当下肿瘤研究的热点。组蛋白去乙酰化酶HDAC对肿瘤发生发展的作用逐渐引起人们的重视。基于此，该项目探索了HDAC抑制剂联合化疗药、EGFR靶向药治疗NSCLC。发现：①HDAC抑制剂TSA联合顺铂、紫杉醇、多西他赛可显著抑制NSCLC肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡，表明HDAC抑制剂TSA联合NSCLC化疗药有协同治疗作用；②TSA联合EGFR靶向药厄洛替尼可显著抑制NSCLC肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡、引起G2/M期阻滞，表明HDAC抑制剂TSA联合EGFR靶向药有协同治疗作用。(支撑材料：代表性论文1，2，4)

成果说明

1.推广应用情况：本项目研究成果已在国内8家著名三甲医院临床推广应用。本项目基于非小细胞肺癌的个体差异展开，发现多种肿瘤分子标志物对非小细胞肺癌患者具有预后价值、发现传统化疗及EGFR靶向治疗的耐药分子机制、并提出HDAC抑制剂的联合治疗方案。本项目技术具备创伤小、费用低、判断准确的优点，是一种个体化的医疗模式，代表了当今精准医学的发展方向。项目研究结果可以为非小细胞肺癌远期预后的判断和治疗方案的选择提供帮助。本项目具备较高的临床、社会及经济价值，并具有潜在的科研价值。 2.发表文章情况：依托本项目共发

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