《微生物来源抗感染药物的关键技术开发及产业化》

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感染尤其是耐药菌引起的感染依然是人类公共卫生健康必须面临的严重威胁,微生物药物至今仍是抗感染的主要手段。制约中国微生物药物产业化的技术瓶颈是菌种获得难,发酵、提取精制水平低,污染严重,产品质量难以达到国外原研企业标准。针对上述问题创新性建立了优质菌种定向高效筛选、发酵及提取精制新技术,去甲万古霉素、那他霉素、两性霉素B和杆菌肽等10个品种实现产业化,5个品种填补国内空白,产品质量离于欧美药典标准。项目创新性:1.创建了国内最大药用微生物菌种资源库和倍息数据库,并独创优质离产菌株快速定向筛选关键技术,使工作量减少80%以上,时间缩短到原来的1/6,筛选效率提高了约1000倍,筛选出97个有工业价值的产生菌,包括去甲万古霉素、两性霉素B等在内的12个菌种实现规模化生产,打破了国外公司对菌种的垄断。2.创建了发酵代谢调控关键技术,开发出适宜于环肽类和多烯类微生物药物菌种的有机氮源,突破了高产菌株难以在产业化过程中高效表达的技术瓶颈。去甲万古霉素平均发酵单位从6184μg/mll提高到16723μg/ml,那他霉素从6737μg/ml提高到12654μg/ml,两性霉素B从3510μg/ml提高到10254μg/ml,杆菌肽从282μg/ml提升到598μg/ml,替考拉宁从1556μg/ml到4711μg/ml,发酵水平达到国际先进。3.发明离效提取精制专利工艺,解决了产品质量难以控制的产业化难题。平均化学含量去甲万古霉素从89%提高到96%(EP:93.0%);替考拉宁从80%提高到90%(EP:80.0%);杆菌肽从70%提高到88% (USP:70.0%);那他霉素从90%提高到98%(USP:90.0%);哌拉西林杂质由4.5%降至0.3%;两性霉素B生物效价(IU/mg)从750提高到980(EP:750);两性霉素B和杆蔺肽通过FDA和COS认证,成为Pfizer和GSK等国际著名制药公司的供应商;产品收率提高29%~71%,溶媒用量降低35%以上,废水排放减少30%以上,经济和社会效益显著。注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(强林坦)、那他霉素滴眼液、盐酸去甲万古霉素(万迅)、头孢孟多酯钠和头孢西丁钠市场占有率均位居国内第一,头孢呋辛钠市场占有率位居国内第二项目产品在4000多家医院应用,降低临床治疗费用30亿元以上。近三年新増销窗额17.42亿元,利润4.64亿元,税收2.65亿元。获得新药证书2件,生产批件14件,化药3.1类注册受理通知书6个。制定国家标准7项。授权发明专利10项,13项进入实审。国内外发表学术论文15篇。获得省级科技进步一等奖1项。获得国际认证3项。该项目技术成果打破了国外原研产品对国内市场的垄断,提升了中国微生物药物创新能力和行业整体技术水平,缩短了在抗感染特别是抗耐药领域与发达国家的差距,提高了对国家卫生健康安全的保障能力。

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