《中药活性成分抗白念珠菌毒力因子的基础研究》

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白念珠菌(Candida albicans )是定植于人体的条件致病性真菌,近年来由其所引起的院内感染呈明显上升趋势,更是重症监护室重症感染的首位病因。而传统抗真菌药物毒副作用大,尤其是对肝肾器官损害明显,临床耐药株分离率逐年增高。自2008年以来,在国家自然科学基金和安徽省自然科学基金支持下,课题组对大量中药有效成分进行反复筛选,最终发现穿心莲内酯、黄芩苷、小檗碱、苦参碱、山奈酚等具有显著的抗真菌活性,并对其作用机制进行了探讨,形成了该成果,其主要创新点如下:

(1)中药单体对白念珠菌毒力因子有明显抑制作用。课题组发现,苦参碱、山奈酚、小檗碱、黄芩苷、穿心莲内酯对白念珠菌的黏附、酵母—菌丝形态转换、生物被膜形成、群体感应等有明显抑制作用。

(2)中药单体可以诱导凋亡方式发挥抗白念珠菌作用。课题组研究表明,黄芩苷可引发一系列白念珠菌的凋亡事件,包括染色质浓缩、活性氧积累、线粒体膜电位下降、磷脂酰丝氨酸外翻、核碎裂、metacaspase的激活和细胞色素C释放等,深入阐明了黄芩苷抗白念珠菌的机制。

(3)中药单体可以作为增敏剂,提高白念珠菌耐药株对与传统抗真菌药物氟康唑的敏感性。课题组研究显示,苦参碱、山奈酚、小檗碱、黄芩苷、穿心莲内酯等不仅单独作用时具有显著抗真菌活性,且与氟康唑联用时,能明显降低耐药株对氟康唑的MIC,为中西药联用减毒增效提供了重要的科学依据。在抗真菌药物相对不足、亟待新药出现的情况下,这些抗真菌活性成分的发现,大大拓展了抗真菌药物的来源,为将其开发为临床有效的抗真菌药物奠定了良好的基础。

研究成果发表在Biomedicine & Pharmacotherapy、Frontiers in Microbiology、Pharmaceutical Biology、Microbial Pathogenesis、Journal of Applied Microbiology等SCI期刊上,这些成果已经被吸收在由第一申请人副主编的由中国中医药出版社出版的全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《病原生物学》的第三篇《医学真菌》中,另外,这些研究成果已发表论文14篇,其中SCI论文5篇。他引32次。课题组所从事的中医药抗真菌感染研究在国内处于先进水平,部分处于领先水平,尤其是中药诱导真菌凋亡的研究。研究成果得到国内外同仁如第二军医大学新药研究中心主任、国家自然科学基金杰青获得者姜远英教授,中国中医药免疫学会秘书长、原理事长周联教授以及国家自然科学基金杰青获得者、中科院微生物研究所黄广华研究员高度肯定。

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