《肿瘤免疫微环境在肿瘤进展中的调控及机制研究》

肿瘤微环境是肿瘤在其发生发展过程中所处的内环境,由肿瘤细胞、间质细胞、炎症细胞、微血管、组织液及各种炎症因子共同组成,许多研究报道肿瘤组织中浸润的炎症细胞类型及其数量与临床预后有关。作为肿瘤免疫效应阶段的执行场所,肿瘤微环境中许多因素参与肿瘤组织与免疫系统的相互作用,包括局部效应细胞功能调控、抑制性配体受体反应及抑制性免疫细胞与细胞因子的免疫负调节作用等。近年来,人们开始研究并探讨改变肿瘤微环境,以阻止肿瘤的进展,靶向肿瘤免疫微环境治疗成为肿瘤治疗研究的新途径。

该项目利用患者标本、细胞培养体系、动物实验等技术与方法,主要通过以下几个方面对肿瘤免疫微环境在肿瘤进展中的调控及机制作用进行阐述:①肿瘤微环境中促进T细胞浸润及抗肿瘤效应功能的研究[IL-15、CCL5、CXCL10、IL-33、ROS及铜绿假单胞菌(PA-MSHA)等因素];②免疫检查点在影响T细胞功能方面的作用;③肿瘤微环境中抑制性免疫细胞(MDSCs、TAMs、Tregs等)与细胞因子的免疫负调节作用对肿瘤进展的促进作用,及靶向免疫负调控因素对肿瘤进展的影响作用。

该项目研究发现,①证实CCL5、CXCL10对T细胞的趋化作用,IL-15、IL-33、PA-MSHA、ROS等对T细胞效应功能的调控作用;②证明抗PD-1/PD-L1抗体对各种癌症的高效性和安全性,PD-L1表达可以作为抗PD-1/PD-L1抗体应答的生物标志物;③明确CD39/CD73和miR-155对MDSCs免疫抑制功能的调控及作用机制,明确TGF-b和DFMO对CD39/CD73的调控作用;④证实CD163+ TAMs可以作为鉴定恶性胸腔积液以及判断预后的生物学指标;⑤明确Tregs浸润与肿瘤患者预后密切相关,可以作为肿瘤患者治疗的靶点。这些成果为克服肿瘤微环境的免疫抑制作用提供了新的思路,探讨提高T细胞肿瘤微环境中的浸润及抗肿瘤效应功能、干预免疫检查点的T细胞抑制作用、免疫抑制细胞及细胞因子的负调控作用等关键节点,为临床肿瘤患者的治疗提供新的措施及手段,具有较好的应用前景。

在该项目中,共发表21篇英文文章,其中中科院JCR1区文章3篇、JCR2区文章4篇、JCR3区文章1篇,参编著作2部,授权国家发明专利1项,为肿瘤免疫领域的学科发展做出了突出贡献。

课题组利用肿瘤相关巨噬细胞(CD163+TAMs)来鉴别良恶性胸腔积液,经ROC曲线分析,将其作为诊断恶性胸腔积液的方法,相关成果发表了SCI文章,授权了1项国家发明专利,在临床上具有一定的转化意义。另外,该项目相关研究成果亦申请了多项国家发明专利,正在审理当中。相关研究成果有助于恶性肿瘤的早期诊断及精准治疗,减少疾病开支,减轻社会医疗支出和患者经济负担,具有巨大的潜在经济效益。同时,该项目临床转化意义显著,诊断、预后判断、疗效评估效果显著,治疗靶点可行性强,为恶性肿瘤的诊断、治疗和控制做出了较大贡献,获得了患者的肯定,促进了该省医疗水平的提高。

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