《纳米靶向反应器诊治肿瘤理论与方法》

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肝癌、肺癌等恶性肿瘤生物靶向诊治成功的前提是发现影响其生物学行为的关键分子(即肿瘤靶标)。项目紧密围绕发现新肿瘤靶标、发展与创新针对靶标的高灵敏、高选择性诊治技术与方法等关键问题,在国家重大、重点项目等资助下,用新思维提出以肿瘤靶标、靶向分子(识别靶标)和纳米载体为核心开展系统研究,提出和建立一系列靶向诊治肿瘤的生物传感信号转换与放大新原理与新方法(纳米靶向反应器诊治肿瘤理论与方法)。重要科学发现如下:

发现了3个肿瘤相关抗原(SMP30、CNN2、GP73)和2个肿瘤新生血管标记分子(Nrpl、PDGFRβ);提出逆向运用体液免疫反应机理创建了体外纳米靶向诊断(抗瘤抗体)反应器。该反应器使肝癌的检出率由原来的65%左右提高到95%以上,解决了AFP阴性肝癌诊断的难题。采用逆向思维,将体液免疫反应机制运用到检测肿瘤标志物的研究中,提出检测抗瘤抗体的原理。利用基因工程抗原检测血清抗体,由此突破了传统的检测抗原(肿瘤靶标)的思路,解决了早期发现肝癌等恶性肿瘤的瓶颈。研究成果得到美国ABI世界终身成就奖得主、美国Emory大学Yamaguchi教授等的肯定与正面评价,由此引导系列后续研究。

创建了高效基因编辑/生物靶向分子筛选平台,研制了肿瘤成像的触发式体内纳米靶向诊断反应器。设计用自创的高效基因编辑(多基因编辑阳性突变率达到90%以上)/生物靶向分子筛选原理与相应技术平台,鉴定高选择性生物靶向分子(Endoglin核酸适配体等);创建了基于这些靶向分子的触发式体内纳米靶向诊断反应器;解决了体内早期肿瘤检测的难题;拓展了纳米生物传感应用的领域。研究成果得到基因工程领域领军人物、诺贝尔奖提名者、美国科学院院士、美国工程院院士、美国哈佛大学George M. Church教授等充分肯定。

设计了基于肿瘤新生血管内皮细胞为纳米载体的抗癌与疗效监测双功能生物制导纳米靶向治疗反应器。构建了基于生物靶向分子实现聚集CTLs级联放大抗癌效应(攻击系统)与疗效监测(示踪系统)双功能纳米靶向治疗反应器;解决了精准高效灭杀肿瘤的难题;实现了生物制导抗癌效应。研究成果得到日本病理学最高奖得主、东京大学Masashi Fukayama教授和意大利卫生部首席科学家Paolo Pinton教授等的充分肯定;被2014年美国癌症研究学会年会(AACR)选为创新亮点展示,美国2018年世界免疫学大会作为突破进展视频宣传。

以上发现与创新解决了纳米靶向反应器在肿瘤复杂环境体系中的灵敏度和选择性受到限制这一科学问题,为解决肿瘤防治等国家重大需求提供了新策略。相关结果共发表SCI论文31篇。其中,8篇代表性论文中的最高单篇影响因子IF=41.667,中国医科院检索报告:单篇最高他引次数307次、SCI他引255次(提交时网络在线检索显示:单篇最高他引次数317次、SCI他引264次);美国授权发明专利1项,国家授权发明专利7项、国家受理发明专利3项。阶段性成果已获广西科技进步一等奖。培养国家万人计划2人,青年长江学者2人,国家优青1人。

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