《帕金森病及运动并发症发病机制新发现与防治策略》

该项目属于医药卫生科技领域。

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病,运动症状和非运动症状严重影响老年人的生活质量。PD发病机制尚未完全阐明,以左旋多巴为主的替代治疗是主要治疗方法,但3-5年蜜月期后容易出现运动并发症等棘手的临床问题。围绕这些热点问题,该项目组历时11年,对PD发病机制、运动并发症和非运动症状的防治策略进行了深入研究,揭示了该领域未明确的一些难点问题,形成有较大科学意义和较好临床应用前景的研究成果:

1.建立了多模式的PD模型,并深入研究了PD的发病机制,为PD的临床治疗研究提供了良好的模型和药物靶点。

①明确了DNA甲基化酶抑制剂5-杂氮脱氧胞苷(5’-aza-dC)可增强百草枯对PC12细胞的毒性效应。提示表观遗传学因素DNA甲基化调控参与了外界环境因素百草枯的致病过程,药物干预表观遗传过程可能存在治疗PD的潜在价值。

②根据Braak分期理论,创新性通过在大鼠嗅球过表达人突变型α-synuclein建立了前驱期PD模型,明确了该模型中病理性α-synuclein由嗅球传递到全脑后可进一步模拟PD的病理学与行为学变化,为PD的早期干预提供了良好的模型。

2.系统研究PD运动并发症的发病机制,提出阻断关键环节以治疗的药物选择。

①明确纹状体区非多巴胺受体参与PD运动并发症发病,提出调节非多巴胺受体以改善运动并发症的治疗选择。

②发现运动并发症与AMPA受体亚单位GluR1磷酸化上调有关。抑制蛋白激酶A(PKA)信号转导通路可下调GluR1丝氨酸磷酸化的表达进而减轻运动并发症。

③明确提出NMDA受体信号复合体的形成异常增强与PD运动并发症的发生有关。干扰NMDA受体信号复合体的组装可改善PD运动并发症。

3.从无创性的神经康复手段重复经颅磁刺激(rTMS)到利用系统评价的循证医学方法等多种途径提出PD运动并发症治疗措施。

①明确了rTMS的治疗效果和机制,为rTMS临床的进一步应用提供理论和实际依据。

②采用系统评价明确了金刚烷胺可用于PD运动并发症的治疗,并确立了其相对最佳治疗剂量。

4.系统分析总结PD非运动症状临床特征与治疗现状,有利于全面改善帕金森病患者的生活质量。

①发现脑脊液Aβ1-42水平与伴有RBD的早期PD的认知功能下降密切相关;RBD联合脑脊液Aβ1-42检测有助于确认认知功能下降的高危早期PD患者,可指导临床治疗策略的选择。

②系统阐述了健身气功运动、中医治疗及针灸等手段能改善帕金森病患者的多种非运动症状,有助于临床减少美多巴用量,延缓运动并发症的出现。

该项目共发表论文26篇:SCI 11篇(总影响因子>40),中文期刊15篇。主编《帕金森病与运动并发症临床新进展》著作1部。该项目受邀在2018年中华医学会全国帕金森病会议上做大会发言,受到与会专家的一致好评。该项目得到神经变性疾病研究的世界权威专家Serge Gauthier教授的认可和推荐,并在同济大学附属东方医院、南京医科大学第二附属医院、河南省人民医院等多家大型三甲医院中推广应用,提高了应用单位PD的综合治疗水平,使数千名PD患者受益,更新了对PD领域的认识,实现了PD诊疗技术的提升,对指导临床实践与科研具有重要价值,社会效益显著。

成果说明

本研究的研究成果和关键技术在相关医疗单位得到具体应用,应用结果表明:本项目得出的结论和数据指导临床医师在早期识别PD认知障碍以及促进合理使用左旋多巴,联合谷氨酸受体拮抗剂或rTMS低频刺激治疗异动症、促进帕金森病异动症的研究等方面获得了令人满意的效果;同济大学附属东方医院根据该研究成果,注重PD非运动症状的识别,及时处理便秘等非运动症状,识别伴有RBD的早期PD,注重认知障碍筛查,及时调整治疗方案,明显地提高了PD的综合治疗水平;南京医科大学第二附属医院根据该研究成果,对其研究生的科研课题设计有很大的启示

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