《卵巢癌化疗耐药的表观遗传机制及精准干预》

卵巢癌是世界范围内病死率最高的妇科恶性肿瘤,患者五年生存率约40%;而中国卵巢癌患者死亡率还在以每年1.7%的增幅逐年升高。手术加铂/紫杉醇联合化疗是治疗卵巢癌的标准方案,但超过50%的患者在化疗过程中产生耐药,最终导致复发和死亡,如何对化疗耐药进行早期精准预测和干预一直是国际研究的热点和临床重大难题。针对以上问题,项目组在863计划项目和国家自然基金项目的支持下,历经近二十年研究,阐明表观遗传在卵巢癌化疗耐药中的作用及机制、建立有效的化疗反应性预测体系、提出新的靶向增敏策略,取得以下原创性成果:

1.发现了组蛋白甲基化(H3K27me3)、miRNAs、DNA甲基化是调控卵巢癌耐药的关键表观遗传机制,并探明了三者间的互相调控网络。率先发现H3K27me3促进卵巢癌顺铂耐药的作用,揭示了miR-130b、let-7e等5个miRNAs的表达及DNA甲基化调控化疗反应性的机制,并阐明了H3K27me3-DNA甲基化-miRNA调控网络对卵巢癌耐药的影响。美国哈蒙肿瘤治疗研究中心主任、ASCO终身成就奖获得者John Minna教授认为该成果是表观遗传靶向成为“a major cancer therapy priority”的重要依据之一。

2.创建了表观遗传分子let-7e联合生物效应因子Rad51的双指标卵巢癌耐药预测体系。基于上述机制研究成果,进一步探明了let-7e等耐药相关表观遗传关键分子及其下游效应分子(Rad51等)用于预测卵巢癌耐药的效能,并创建二者联合的预测体系(低let-7e/高Rad51),临床预测化疗耐药的特异度高达92.7%。生物医学领域国际权威杂志Nucleic Acids Res文章肯定了成果在卵巢癌预后预测中的临床意义。

3.提出了以表观遗传关键分子为靶点的卵巢癌耐药精准干预策略,并发明了多种逆转化疗耐药基因-四价铂共载的靶向高分子纳米药,实现化疗增敏。率先发现了H3K27me3抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂增加顺铂敏感性的作用,提出了上述靶向抑制剂联合顺铂治疗复发性卵巢癌的化疗方案;明确了4种化疗耐药相关miRNA作为潜在基因治疗靶点的可能性;发明了一系列肿瘤靶向、基因共载的生物可降解四价铂纳米药,克服传统铂药(小分子二价铂)的毒副反应和耐药问题,实现了活体水平的低毒、高效抑瘤。麻省理工学院美国三院院士、顺铂作用机制发现人StephenLippard教授认为该成果是“新一代铂药”的代表。

项目组在Pro Polym Sci(IF 24.6)、J Am Chem Soc(IF 14.4)等SCI期刊上发表论文72篇,总影响因子362.1;论文被Chem Rev、Nat Rev Cancer、RSC Adv等期刊引用1697次;英国皇家癌症研究所主任Stan B.Kaye和Biomaterials主编Kam W.Leong认为成果为卵巢癌治疗提出了“particularinterest”的新靶点和“increasingly promising and prominent”的高分子联合载药体系。获授权发明专利6项(其中美国专利2项)。完成人担任中华医学会湖北省妇科肿瘤学会主任委员,多次在MRS和AACR国际会议交流,组织9场国家级继续教育项目,培养医师3450人次;撰写《妇产科治疗学》专著,主编“十一五”国家级规划教材《妇产科学》;成果在全国26家三甲医院1878名患者中应用,取得了良好的社会效益。鉴定认为成果“国际先进,部分国际领先”,提供了解决化疗耐药问题的新思路,带动了中国卵巢癌治疗规范化和个体精准化的快步提升。

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