《血管重塑在冠脉介入术后再狭窄中的作用及其分子机制的系列研究》

冠脉介入术后再狭窄是影响PCI术后远期疗效的主要限制因素。尽管药物洗脱支架(DES)的使用大大降低了PCI术后再狭窄的发生率,但因导致再内皮化障碍而引起支架内延迟血栓形成的风险。该课题组寻找抑制血管平滑肌细胞(VSMC)表型转变的同时不影响甚至促进血管内皮细胞(EC)修复的理想靶点,以使冠脉介入治疗更加安全有效。

1.VSMC表型转变过程中涉及到多种参与增殖和迁移的功能蛋白,发现Meox1、Meox2(Gax)通过调节VSMC表型转换及自噬而影响了新生内膜的形成,硫化氢(H2S)减轻血管钙化改善血管重塑。

2.基因转录后RNA编辑基因ADAR1能特异编辑SM-MHC和α-SM-Actin的pre-mRNA,实现其调节血管重塑的效应。在此基础上,筛选出c-myc、锰超氧化物歧化酶(SOD2)、补体应答基因32(RGC-32)、DOCK2、VEGF、Fas配体(Fas ligand)及S100B等7个调控血管重塑的基因,确立了免疫炎症反应与血管重塑的关系。研究结果显示利用反义寡核苷酸或RNAi技术降低c-Myc的表达显著抑制了血管损伤后新生内膜的形成;采用腺病毒载体介导VEGF、Fas ligand基因转移显著减轻了血管损伤后新生内膜的形成。

3.S100B作为临床神经损伤的炎性标志物,发现S100B通过调节NF-κB促进了血管损伤后VSMC表型转换,确立一个血管再狭窄生物新的标志物。

4.围绕冠脉介入术后关键的难题即VSMC的过度增殖以及血管再内皮问题,发现CTP合酶1抑制剂靶向于VSMC,其特异地抑制VSMC增生和新生内膜形成,而且促进EC的再生,加速内皮的修复,确立了一个潜在防治PCI术后再狭窄的理想靶点。

5.鉴于冠脉介入治疗过程中可能造成的缺血再灌注损伤,先后筛选出瞬时受体电位通道(TRPC)、二氯异丙基酯(TDCPP)、H2S、VEGF、二氢睾酮(DHT)、SOD及CAT等7个具有防治心脏缺血再灌注损伤的靶点或药物,为既防治心肌缺血再灌注损伤又促进血管内皮化,且降低冠脉介入治疗术后再狭窄,提供了全新的认识和潜在的理想靶点。

6.利用腺病毒载体介导的VEGF基因转移促进治疗性血管生成的方式对难治性缺血性疾病(严重肢体缺血,难治性冠心病)达到了显著的疗效。

客观评价:围绕PCI术后再狭窄这一临床关键核心问题,课题组通过近30年的系列研究,筛选出了多个新靶点,揭示了其分子新机制,明确了一个PCI术后血管再狭窄的新的生物标志物,发现了一个特异性靶向干预VSMC的潜在药物靶点。

应用情况:该项目成果已在多家综合医院进行推广应用,取得了良好的疗效。仅该单位已救治患者1100多例,节省医疗费用1000多万元,使难治性缺血性疾病(严重肢体缺血,难治性冠心病)患者生活质量得到提高,劳动能力得到恢复,预后得到改善。该项目成果应用前景广阔。该项目已发表论著百余篇,SCI收录论著38篇,论文被引用973次。发明专利3项,实用新型发明专利3项。

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