《中枢神经离子型谷氨酸受体信号转导和膜运输的调控机制及功能研究》

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该项目采用分子生物学、生物化学、细胞分子成像、电生理记录、行为学等多种技术,系统地研究了离子型谷氨酸受体(iGluRs)信号转导和膜运输的调控机制及功能。iGluRs是中枢神经系统主要的兴奋性受体,突触后膜的iGluRs的数量和亚基组成直接调控突触的强度和可塑性,进而介导大脑学习记忆等重要生理功能。同时,iGluRs表达、膜运输和亚型组成异常,则是多种神经精神疾病的重要的分子病理机制。因此,阐明iGluRs膜运输和突触功能调控的分子机制及其与相关疾病关系具有重要意义。

该项目自2001年起就这一神经科学关键的研究方向进行了系统的研究,获得一系列重要进展:(1)首次鉴定出NMDA受体膜表面差异性表达的分子细胞学机制,揭示了内质网伴侣蛋白Bip选择性介导GluN2A-NMDA受体突触表达的新机制,并发现该机制参与恐惧记忆的形成;(2)首次在活细胞内实时观察NMDA受体亚基的装配过程,并进一步鉴定出决定NMDA受体装配、内质网质控的核心区域,揭示了NMDA受体的膜运输机制;(3)首次发现GluN2亚单位的C末端保留三个氨基酸长度对于克服GluN1的内质网滞留信号是必须的,揭示了该受体细胞内运输调控的新机制;(4)首次揭示GluN2B亚基1070位点协同调控NMDA受体膜运输的新机制,并发现表皮生长因子受体(EGFR)可以通过酪氨酸磷酸化调控NMDA受体的膜运输;(5)首次发现NMDA受体通过APPL1与下游AKT信号通路的偶联机制,并分析了慢性神经痛等疾病模型中,岛叶皮层AMPA受体功能改变及其分子信号通路。因此,该项目研究成果对系统深入阐明离子型谷氨酸受体膜运输调控机制及其所介导重要生理病理功能上做出了重要的学术贡献,具有重要科学意义和潜在应用价值。

在该方向团队共发表论文41篇,被引790次。其中在Cell Res、J Neurosci、J Biol Chem、Exp Neurol、Mol Neurobiol等专业国际权威期刊发表SCI论文15篇,被引272次,他引206次。10篇代表性论文被引201次,他引135次。另外还发表中文论文28篇,被引47次。作为主编出版著作两本:医学分子细胞生物学研究策略与技术原理(科学出版社)和单分子技术实验指南(科学出版社)。

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