《氯氮平新型药物监测方法的构建和质量控制及其临床应用》

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该项目属于临床医学实验室诊断学领域氯氮平(Clozapine,CZP)为二苯氧氮杂卓类衍生物,是治疗难治性精神分裂症的金标准和最后手段。但CZP的用药剂量和血药浓度以及疗效存在巨大个体差异,临床须进行血药浓度监测。然而如何监测性价比更高,怎样处理标本,检测效果更好等诸多问题困扰临床多年。该项目课题组经过10余年,4600多份临床病人资料和标本深入细致分析,建立了完善的诊断技术体系。主要技术创新点如下:

1.在充分调研精神科临床用药规律基础上,利用临床上未见(或罕见)米氮平和氯氮平共用,治疗精神科疾病的特点,首次创造性地构建立了“互为内标法测定人体血浆中米氮平与氯氮平含量”的检测方法。米氮平和氯氮平血浆浓度均在0.1~20.0μg/mL范围内,线性关系良好;定量下限均为0.05μg/mL。该方法既可检测氯氮平又可检测米氮平,节约了检测成本,提高了仪器、试剂有效利用率。

2.为提高临床监测质量,对氯氮平监测的标本前处理进行了多维度研究。①国内外首次发现,促凝剂和肝素钠抗凝处理的标本适用于CZP、去甲氯氮平(N-CZP)的快速测定,特别适合用于那些需要马上获得CZP血药浓度的门、急诊病人。②在国内外首次探讨了临床上已普遍使用的分离胶真空采血管,是否适合用于CZP的监测。结果发现:分离胶处理标本不适合使用高效液相色谱法(HPLC)测定CZP、N-CZP浓度,也不适于储存和运输标本。③普通血清(不含任何添加剂)无论是否分离血凝块,4℃或室温放置24 h CZP、N-CZP浓度结果稳定,适合标本的短期存储;如长期存放,建议(-20~-30)℃冷冻贮存,但不宜超过180天;如果使用定量存储(按检测CZP浓度SOP要求的血清体积0.50mL)的方式6个月结果稳定,适合标本长期存放和批量检测。该研究成果为标本处理方式的选择、标本存储和冷链运输等方案的制定提供了理论支持。

3.团队还利用“决策分析”法,分析服用氯氮平患者的临床有效数据,辅以在463例患者中共进行562次药物监测(TDM),加以临床验证和调整,计算和确定氯氮平的有效治疗窗,认为(300~600)μg/L为宜。该有效治疗窗的确定,可方便、快捷地指导氯氮平临床用药。

围绕该项目发表论文25篇,获得河南省医学科技一等奖1项,新乡市科学技术进步二等奖1项,河南省自然科学优秀论文二等奖2项和三等奖1项。经查新证实,并经来自“北京大学”、“上海交通大学”、“复旦大学”、“首都医科大学”、“中南大学”等高校院所,权威专家鉴定(评价)该研究密切联系临床需求、研究深入系统,对临床有重要指导意义,整体达国际先进水平。

该成果已经通过发表论文、学术会议、报刊和国际互联网等多种形式得到广泛传播。经国内部分精神病医院推广应用,证明该成果解决了CZP监测中的诸多问题,有助于提高CZP监测的准确性,从而有效避免治疗效果不佳和毒副作用的频发,具有极其重要的实际临床价值。

成果说明

该研究成果在有较大影响的多种期刊,如《中华检验医学杂志》、《临床检验杂志》、《检验医学》、《中国医院药学杂志》等发表论文25篇,产生了一定影响,并被广泛引用。其研究成果被SCI、CSCD、《中国医学文摘·检验与临床》、《全国报刊索引·自然科学》等数据库收录。通过“全国中青年检验医学学术会议(2006·贵阳)”、“第八届全国药物分析优秀论文评选交流会(2007·武汉)”、“施慧达杯全国青年药学工作者最新科研成果交流会(2010·吉林)”、“中华医学会第九次全国检验医学学术会议(2011·北京)”、“河南省精

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