《弱相互作用网络门控离子通道分子机制的研究》

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在两项国家自然科学基金和一项河北省自然科学基的持续资助下,课题组采用理论分析、分子模拟和实验验证三者并重的研究模式,在细胞和单分子水平同时多角度开展研究工作,揭示了内向整流钾(Kir)通道、钠钾(NaK)通道和钙激活氯通道(CaCCs)等通道蛋白门控过程构象变化的结构基础以及诱发上述变化相互作用力产生、传递的分子机制以及p53与MDM2负反馈网络的竞争机制,对肿瘤演化的作用。项目研究过程中,经过课题组全体成员共同努力,共发表论文16篇,出版专著1部,其中SCI收录12篇(JCR分区二区论文3篇,三区论文5篇,总影响因子:23.44),被引用26次。同时在以下取得创新性突破:1.采用靶向分子动力学、分子动力学和分子对接和电生理与定点突变实验并重的研究模式,研究了Kir2.1门控构象变化的结构基础和分子机制。首次发现诱导Kir2通道胞内GH-回环柔性增加的突变(如V223L、E272G等)同时加快Kir2通道开、关的动力学时程,即GH-回环的柔性是决定Kir2通道门控时程的关键因素;首次实现Kir通道门控构象变化过程,确定通道变构路径,明晰N-端和CD-loop以及CD-loop和G-loop之间的相互作用网络对于通道开放具有重要的作用。2.采用分子模拟和非平衡统计理论建模相结合的研究模式,研究了钾离子与通道相互作用对通道离子选择性的作用。研究结果表明通透和非通透离子与通道相互作用模式具有显著差别:非通透离子在通透过程中会遇到更大的势垒,即离子与通道相互作用是影响通道离子选择性的关键因素。3.胞内钙离子与通道结合,并诱发通道构象变化,进而调节通道功能。课题组采用电生理学实验和分子生物学实验相结合的方法研究了镍、锶离子和钙离子等二价阳离子CaCCs的过程,课题组的研究结果表明胞内环境对于完全激活CaCCs通道具有重要作用,镍、锶离子和钙离子具有相同的激活机制。4.采用非平衡统计和非线性动力学结合的方法,研究了抑癌基因p53和MDM2之间的负反馈调控及P14/19ARF在p53和MDM2调控过程中的竞争机制。研究结果表明MDM2在p53的调控中发挥关键作用,形成周期性振荡。同时P14/19ARF通过特定氨基酸结合位点竞争性结合抑制MDM2在p53的调控中的作用,从而发挥在网络调控中的重要作用。课题组采用电生理及生物学实验、分子模拟和理论建模三者并重的研究模式,对该领域以及相关学科具有一定的借鉴作用,为进一步开展的科技协同创新打下了良好基础。2012年4月,由中科院生物物理研究所陈润生院士领衔的七名专家组成的鉴定委员会,对课题组承担的省自然科学基金项目“细胞膜磷脂PIP2门控钾离子通道分子机制的理论研究”进行鉴定,一致认为:课题组超额完成了任务合同书规定的研究任务,取得的结果具有较高科学意义,总体达到国际先进水平。建议瞄准重要的基础或应用研究问题,整合资源,争取更大发展。课题组委托南开大学教育部科技查新工作站以项目主要发现内容为检索条件,对“弱相互作用网络门控离子通道分子机制的研究”进行了查新,查新结论为:“国内外公开发表的中英文文献中,未发现与该项目查新点完全相同的专利及非专利文献报道”。

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