《脑卒中神经保护药物新靶点研究》

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该项目属于神经药理学领域研究的热点方向。脑卒中为中国第一大死亡原因及首位致残原因,临床上尚无有效的神经保护药物。以往研究主要关注于神经元的凋亡、坏死过程,但具体的神经元死亡形式尚不清楚;且研究主要集中于针对神经元本身,但在脑卒中后除神经元外“血管胶质神经单元”的其他多种细胞也参与损伤过程,其可能是脑卒中的重要药物靶点。因此,项目组从解析脑卒中后神经元死亡机制入手,同时寻找针对“血管胶质神经单元”的药物新靶点以及治疗新策略,历时12年,获得了系列突破性的原创性研究成果:

发现针对神经元自噬的神经保护药物新靶点:在国际上首次揭示了脑卒中后自噬发生的时空特征及在损伤不同阶段的作用规律,证实了自噬在脑卒中后神经元死亡过程中扮演了关键角色,明确了脑卒中后神经元死亡的新机制,首次提出以神经元自噬为靶点治疗脑卒中的观点,并发现组胺H3受体等药物新靶点及多个相关候选化合物。

发现靶向炎症调控“血管胶质神经单元”功能的药物新靶点:国际上首次揭示了硝化应激炎性信号介导的“血管胶质神经单元”损伤规律,发现组胺等炎症物质通过调控星形胶质细胞代谢谷氨酸以及调控胶质细胞迁移等影响神经损伤修复过程,在该基础上发现了组胺受体、P2RX7、钙调素、IL-1β受体等针对“血管胶质神经单元”的药物新靶点。

阐明预处理、后处理的脑卒中治疗新作用:在国际上首次揭示了缺血预处理与自噬相关的作用机制,并率先发现脑卒中后给予不同方式的后处理的保护作用特征,尤其是首次发现通过C02吸入进行酸后处理可通过适度激活线粒体自噬来减轻神经元损伤,具有安全便捷、临床可操作性强等优势。

总之,该项目在Nat Commun, Autophagy等国际知名期刊上发表论文67篇,其中影响因子>10分12篇、5-10分9篇,8篇代表作共被引用744次,他引632次,包括被Cell, Nat Rev Drug Disco, Nat Med, Nat Cell Biol, Nat Rev Neurosci, Prog Neurobiol, Ann Neurol等权威杂志广泛引用;单篇最高引用232次(他引209次)。并受邀在国际知名药理学杂志Pharmacol Therapeut (IF=11.127)上撰写综述。自噬领域著名科学家美国威尔康奈尔医学院Lorenzo Galluzzi教授在药物及靶点研究权威杂志Nat Rev Drug Disco上发表的论文引述了该项目5篇论文(Autophagy2008,2010,2012,2013,2014),指出该研究发现明确了自噬作为脑卒中神经保护药物的新靶点。国际上组胺领域的权威专家芬兰的Pertti Panula教授和荷兰的Rob Leurs教授发表在Pharmacol Rev的论文引述了该项目的工作(Nat Commun, 2014),指出H3受体可作为缺血性脑卒中治疗的潜在重要药物靶点。该项目获得发明专利7项,培养教育部“长江学者”特聘教授,国家杰青和优青各1名,药明康德生命化学研究奖获得者1名,省卫生领军人才1名,中国药理学会Servier青年药理学工作者奖6名,全国百篇优秀博士论文提名奖1名。该项目曾获教育部自然科学奖一等奖和浙江省自然科学奖一等奖。

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