《银杏二萜内酯强效应组合物的发明及制备关键技术与应用》

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血小板活化因子(PAF)是不依赖于血栓素A2(TXA2)及二磷酸腺苷(ADP)介导的第三条血小板聚集途径,具有极强的诱异血小板聚集作用;同时,PAF还可引起卒中后炎症级联反应,造成继发性损伤。因此,PAF受体足一个较好的缺血性脑卒中治疗靶点,具有显著的临床应用前景。

银杏二萜内酯类成分一直被认为是强效的天然PAF受体拮抗剂,具有良好的开发前景,但由于各成分的药效作用强弱及成分协同作用等问题尚不明确,已上市银杏叶制剂为黄酮、内酯等多个不同类别组分的混合物,在该项目产品获批上市前,尚无银杏二萜内酯单成分或多成分组合的药物上市。

针对以上难题,项目组进行了长期、系统的研究,完成了系列技术创新与发明,成功研制上市了创新药物银杏二萜内酯及其注射液。

1.在国际上首次发现了强活性的新化合物银杏内酯具有显著的拮抗PAF诱导的血小板聚集和促进神经修复作用;从拮抗PAF受体改善脑血循环与神经保护双重效应出发,发明了效应最佳的银杏内酯A、B、K三个成分组合及其比例范围,为银杏二萜内酯及其制剂的研制奠定了科学基础。

2.发明了银杏内酯A、B、K组合物的定向选择性提取精制工艺,实现了二萜内酯成分最佳比例范围固定的组合物制备,且达到了高纯度富集有效成分(银杏内酯A、B、K总含量高于98%)和最大限度去除毒性成分(总银杏酸含量低于0.03ppm)的目的;在此基础上,建立了各成分全程、精确的上下限质量标准和安全性控制体系,解决了银杏叶原料中三种成分含量参差不齐以及制备过程中转移率不同、难以重现最佳比例范围的产业化难题,保证了产品质量稳定均一、安全、有效。

3.以PAF受体为靶点成功发明了具有抗血小板及神经保护双重作用的上市新药-银杏二萜内酯及其注射液。系统阐明了银杏二萜内酯最佳比例范围组合物治疗缺血性脑卒中双靶点、多通路的分子机制[拮抗PAF受体抗血小板聚集、诱导肌醇请求酶(IRE1α)促进神经修复],并解析了其缺血状态下脑内成分暴露量高、体内不易蓄积、联合用药风险低等体内作用特点;多项临床研究、人体药代等研究证实,治疗缺血性脑卒中高效、安全,与现有银杏叶提取物注射剂相比,成分明确、机制清晰、疗效更优、药物经济学价值更高。

项目相关技术已获得11件中国发明专利授权。2012年,银杏二萜内酯及其注射液获得新药证书和生产批件,为缺血性脑卒中的临床治疗提供了同时具有抗血小板和神经保护作用的创新药物,且未发现增加出血风险;在广州第68届全国药交会上被评为“2012年中国十大重磅处方药”首位;2014年被评为“国家重点新产品”;2017年作为创新药谈判品种列入国家医保目录;2017年销售额突破3亿元,累计实现销售4.37亿元;是现代中药的创制的成功范例,对中药有效部位新药的研制和基于靶点的中药新药创制具有示范意义。此外,依托项目成果,还研制开发了滴丸、冻干粉针等系列剂型,将更好地造福广大患者。

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