《环糊精新辅料、新技术与新药研发》

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该项目属于药学领域生物药剂学科,立足解决制约我国制剂行业提高难溶性创新药物成药性、发展高端制剂的瓶颈问题之一:新型药用辅料短缺问题。通过承担国家“九五”重点科技攻关项目,以环糊精为突破口,在国内首次成功研制了新型药用辅料羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD),随后研制了溶解性更好的磺丁基醚环糊精(SBE-β-CD),并对环糊精新辅料和聚合物等进行了深入研究。基于环糊精新辅料和包合技术来提高药物的成药性,促进新产品的研发,并建立了环糊精超分子给药系统的药物包合、释放机制的新理论和新方法。该项目累计获得新药证书4个、生产批件5个、临床研究批件3个、已授权国家发明专利11项;发表学术论文80篇,其中SCI收载40篇;主编专著《环糊精包合物技术获得辽宁省科学进步一等奖1项和河北省科技进步一等奖1项。

1.研制药用级环糊精新辅料。

该项目建立了药用级环糊精新辅料HP-β-CD和SBE-β-CD的制备新技术,产品收率高且杂质限度低,取代度均匀且范围窄,操作重现性好,无特殊条件及设备要求,为工业化大生产奠定了可靠的基础。研究开发的HP-β-CD多项质量指标高于最新美国药典标准,其中口服级和注射级HP-β-CD分别于2002年和2010年获得国家新药辅料证书,并制定了2015年版中国药典HP-β-CD的质量标准,成功实现产业化,SBE-β-CD也于2016年获得临床批件。

2.基于环糊精新辅料和新技术,研发新药

采用HP-β-CD,应用环糊精药物包合技术,提高了难溶性药物地高辛在水中的溶解度,成功开发了地高辛口服液,已取得新药证书并投入生产。丁苯酞是我国自主研发治疗脑卒中的1.1类创新药,性状为油状物,传统技术无法制成注射液,先前上市的只有口服软胶囊剂。该项目基于HP-β-CD新辅料将丁苯酞溶解度提高105倍,研制了丁苯酞氣化钠注射液,已于2010年获得生产批文,投产到2017年底销售总额达47.16亿元,利润21.38亿元。应用β-CD包合碘,制备了西地碘含片,显著增加碘的稳定性,掩盖碘的不良嗅味,取得新药证书并投入生产。

创新性地将环糊精包合技术与渗透泵控释技术联合起来制备难溶性药物的新制剂,克服了普通制剂中难溶性药物载药量低、释放不完全且制剂间释放差异性大的问题。合成了环糊精-表氯醇聚合物、环糊精-透明质酸共聚物等新载体材料,并将其应用于注射和口服制剂的研发,明显降低了环糊精注射的肾毒性,提高了药物肿瘤传递的靶向性和口服吸收效率。

3.建立环糊精药物包合机制的新理论、新方法

以环糊精新辅料为研究对象,发展了表征超分子释药、解离动力学的高效液相色谱理论和高通量测定方法:首次将亲和色谱技术应用于环糊精包合与释药机制的研究,实现了超分子解离动力学的低成本、快速测定;采用分子动态模拟技术模拟环糊精的包合过程,揭示环糊精改善难溶性药物和不稳定药物的机制:利用质谱与色谱联用技术,建立了HP-β-CD取代度分布的定量分析方法。

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