《核糖体及调控网络在细胞命运中作用及在男性生殖疾病诊断治疗应用》

点击下载 ⇩

蛋白质是组成细胞的基本物质,是生命活动的主要执行者,没有蛋白质就没有生命。指导蛋白质合成的遗传密码储存在DNA中,当细胞接收到外界指令后,遗传密码信息首先由DNA转移mRNA,这一过程叫做“转录”,核糖体又进一步将mRNA上的信息转移至蛋白质,这一过程叫做“翻译”。在哺乳动物细胞中共有两套翻译系统,其中一套位于细胞质中,由核糖体、tRNA及相关翻译因子组成,可根据mRNA上的信息合成相应的蛋白质发挥生物学功能。另一套翻译系统位于线粒体,能根据线粒体DNA上的遗传密码翻译产生13种蛋白质。然而,细胞质翻译系统与线粒体翻译系统之间的协调机制一直是个“待解之谜”。12年来,项目组长以“核糖体及调控网络在细胞命运中的作用及其在肿瘤诊断治疗中的应用”为科学问题开展研究,有力地推动了核糖体及其相关疾病的研究:

1)发现mtEF4基因敲除引起雄性小鼠生殖细胞氧化磷酸化功能受损,从而导致雄性不育。进一步研究发现,mtEF4敲除后,线粒体蛋白质翻译速率增加,但代价是蛋白质“合格率”下降,新生成的蛋白质“寿命”变短。为了与“提速”了的线粒体翻译步调一致,体细胞通过激活mTOR信号通路加速细胞质翻译来平衡这种变化。通过这种方式,体细胞成功化解了线粒体翻译速率升高带来的负面影响。而生精细胞的mTOR信号通路在mtEF4缺失的情况下活性反而下降,无法与线粒体翻译速率升高相协调,引起生精细胞线粒体复合物组装失败,精子成熟过程被迫停滞于圆形精子阶段,直接后果便是雄性不育。

2)揭示了一种全新的细胞内信息交流途径:线粒体翻译与细胞质翻译之间可以通过mTOR信号通路维持动态平衡,当线粒体翻译速率升高时,mTOR信号通路激活,引起细胞质蛋白质翻译速率增加,以抵消线粒体翻译增加带来的压力,这是一种全新的进化适应机制。此外,该项研究还揭示了一种全新的男性不育发病途径,这对于男性不育的临床干预具有重要的借鉴意义。

近五年来,研究并发现了核糖体分子调控机制及其对细胞命运的影响,发表了以中科院生物物理所为第一单位、推荐人为通讯作者的研究论文20余篇,其中的代表性研究论文有4篇Nat.Struct.Mol.Bio.(3篇为独立通讯作者,1篇为共同通讯作者),2篇Nucleic Acids Res.以及1篇Cancer Research,综述4篇,并作为发明专利3项(1个国际专利,2个国内专利),在积极推进新的肿瘤/癌症的诊断和治疗的标记物的产业化。同时,建立了一支团结进取的“研究-转化”为一体的产学研相结合的队伍。

  1. 下载详细PDF版/Doc版

提示:为方便大家复制编辑,博主已将PDF文件制作为Word/Doc格式文件。