《NKG2D配体在肺腺癌表达及临床意义》

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紫杉醇联合顺铂是肺腺癌患者最常用的化疗方案之一。特罗凯是治疗EGFR突变的肺腺癌患者常用药物之一。EGFR基因突变是肺腺癌预后不良指标。研究表明肿瘤驱动基因调控肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体-I类分子链相关蛋白A/B(MICA/B)的表达,但是不同的肿瘤,MICA/B蛋白表达与患者的预后关系差异较大,MICA/B是否可作为肺腺癌的预后预测指标?及其与肺腺癌驱动基因(EGFR基因突变)的关系如何至今尚未揭晓。

自然杀伤细胞活化性受体(natural killer cell group2member D,NKG2D)是机体免疫细胞表面的活化性受体,NKG2D配体是表达在肿瘤细胞表面的分子,机体通过免疫细胞表面的NKG2D受体和肿瘤细胞表面的NKG2D配体结合发挥抗肿瘤作用。MICA/B是NKG2D最重要的活化性受体。NKG2D配体受多种因素调节,从而影响免疫细胞的抗肿瘤活性。

1.该研究以EGFR基因突变肺腺癌HCC827细胞为研究对象,通过siRNA沉默突变EGFR基因,逆转录聚合酶链式扩增反应、免疫印迹法、流式细胞仪检测技术证实 HCC827细胞表面MICA/B表达下降,说明EGFR基因调控MICA/B分子表达。

2.以可手术肺腺癌及晚期肺腺癌为研究对象,免疫组化检测肺腺癌组织MICA/B蛋白的表达,进一步分析MICA/B蛋白表达与患者临床病理特征及患者总生存期之间的关系。采用COX回归模型分析各个协变量单一及联合效应。结果表明:可手术肺腺癌患者MICA/B表达与EGFR基因突变状态相关,而与患者不同的年龄、性别、TNM分期、组织学分级及淋巴结转移之间的差异均无统计学意义。然而晚期肺腺癌患者,MICA/B表达与不同TNM分期、T分期、组织学分级、淋巴结转移、EGFR基因突变状态相关。无论可手术肺腺癌或晚期肺腺癌,MICA/B高表达患者生存期均缩短,提示MICA/B高表达是肺腺癌患者预后不良因素。

3.通过流式细胞技术及荧光定量PCR技术证实顺铂诱导ATM基因表达增加,紫杉醇诱导P53基因表达明显增加,上调EGFR野生型肺腺癌细胞表面NKG2D配体的表达。厄洛替尼可能通过EGFR下游分子PI3K、STAT3和PKC调节NKG2D配体的表达。体外实验表明化疗药物紫杉醇、顺铂及靶向治疗药物厄洛替尼能增强免疫细胞对肺癌细胞的杀伤活性。

结论:

1.肺腺癌患者表达NKG2D配体,EGFR基因调控MICA/B表达,EGFR信号通路下游分子PI3K、STAT3参与调节MICA/B分子表达,EGFR突变及MICA/B高表达均是肺腺癌患者预后不良因素。

2.化疗药物、靶向治疗能提高肺腺癌细胞表面NKG2D配体的表达,增强免疫细胞的杀伤活性。

成果说明

通过该课题的研究,明确无论是可手术肺腺癌或者晚期肺腺癌MICA/B表达是患者不良预后因素,因此对肺腺癌提供了新的预后指标,今后对于肺腺癌标本,除了检测EGFR基因型外,增加MICA/B分子表达的检测能更好地为患者提供预后指标。 研究证实化疗药物紫杉醇、顺铂及EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼通过不同的分子机理均能提高肺腺癌细胞表面NKG2D配体的表达,增强免疫细胞杀伤活性。我们的研究为化疗、靶向药物联合免疫细胞治疗肺腺癌提供了理论依据。 该研究的推广应用范围、方式及产生的效果: (1)近5年每年联合郑

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