《脑胶质瘤干细胞生物学特性及放化疗增敏机制》

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脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤之一,术后易复发,对放化疗不敏感,患者预后差,严重危害人类健康。迫切需要研究胶质瘤的生物学特性和寻找新的治疗方法。肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)学说认为CSCs对放化疗耐受,是肿瘤生长、转移和复发的重要原因。因此,研究CSCs的生物学特性,寻求抵抗CSCs生长的多种干预措施,提高其对放化疗的敏感性并探索其机制是国内外研究的热点。 该项目针对上述关键科学问题,结合临床上的重大需求,开展BGSCs生物学特性及放疗化疗增敏研究并取得阶段性成果。主要结果和创新点表现在:

1.率先报道采用胰蛋白酶、胶原酶消化和无血清培养方法成功分离培养和鉴定脑胶质瘤干细胞(Brain giloma stem cells,BGSCs),并脑胶质瘤细胞和BGSCs增殖、分化、侵袭和放化疗敏感性。

2.以miRNA和长链非编码RNA(LncRNA)为研究靶点,首次发现miR-26a通过KAP/ROCK2/CDK2途径促进胶质瘤细胞侵袭;miR-506通过下调IGF2BP1的表达抑制胶质母细胞瘤的增殖和侵袭;Lnc RNA-MALAT1调控ZEB1蛋白表达提高胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性,为探索非编码RNA的抗肿瘤机制提供新的方向。

3.成功建立硫酸铜诱导多形性胶质母细胞瘤(GBM)细胞衰老的体外模型,揭示诱导肿瘤细胞衰老是一种新型的抗肿瘤治疗策略。

4.探究多种干预措施(如人源性间充质干细胞、海洋单细胞海藻提取物和溶瘤病毒基因治疗)对胶质瘤细胞和BGSCs的抑制作用和机制,为研发基于BGSCs为靶点的综治疗合策略提供科学依据。

5.比较胶质瘤细胞和BGSCs的放化疗敏感性,筛选放化疗增敏药物。阻抑ATM蛋白能增加脑胶质瘤放疗敏感性,建立细胞模型、高通量药物筛选肿瘤靶向性的放射增敏剂;发现胎盘生长因子源性的正电荷多肽(SIFγ)能够提高U87对替莫唑胺的敏感性。

该项目以脑胶质瘤为切入点,探索BGSCs在脑胶质瘤发生、发展、侵袭的作用和分子机制及干预措施,为提高放化疗敏感性,药物筛选和制定个体化治疗方案提供科学依据和技术支撑,为破解和攻克脑胶质瘤等恶性肿瘤的治疗提供创新思维和临床新疗法,具有重要的应用价值。先后在国内外重要期刊发表28篇文章,其中SCI收录9篇,JCR2区2篇,3区4篇,中华系列核心期刊论文4篇,北大中文核心期刊论文7篇,共11篇核心期刊论文;获得2项实用新型专利;培养3名博士后,5名博士,10名硕士。自主研发出的多项关键技术已在全省的一些企业或医院中应用,提高中国在该领域自主知识产权的权重,增强了国际竞争力。在该项目的工作基础上,课题组先后获得国家自然科学基金、河南省科技创新人才计划、河南省产学研合作项目等多项科研项目资助。

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