《肿瘤相关抗原抗体系统用于肺癌早期免疫诊断的评价》

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,临床上尚缺乏敏感和特异的早期诊断技术,从而导致中国肺癌早期诊断率低、肺癌患者预后差。项目组以肺癌早期诊断为核心,基于血清中的肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen, TAA)抗体系统,历经十多年系统性创新研究和开发,建立肿瘤相关抗原抗体系统用于肺癌早期免疫诊断的体系,为提升中国肺癌早期诊断水平奠定了理论基础。

(1)系统应用生物组学技术,筛选和鉴定肺癌相关的肿瘤抗原:使用基因组学技术(SEREX)和蛋白质组学技术(SERPA)筛选和鉴定多种肺癌肿瘤相关抗原(TAA)。进一步分析发现,部分TAA与肺癌的发生、发展密切相关,部分TAA与细胞的分化、代谢及信号转导等有关。使用肺癌、慢阻肺和正常人血清进行ELISA验证,发现抗ECH1和抗HNRNPA2B1自身抗体可以鉴别肺癌和正常人,灵敏度和特异度分别达62.2%和95.5%(抗ECH1)、72.2%和95.5%(抗HNRNPA2B1)。其中,抗ECH1抗体可以鉴别早期肺癌患者(I期)和正常人,灵敏度和特异度高达60%和89.3%。

(2)首次从肺癌患者血清和组织水平评价MDM2、c-Myc及HCC1/CAPERα在肺癌免疫诊断中的价值;在此基础上,进一步探索HCC1/CAPERα在肺癌发生发展中的作用机制:该研究证实了MDM2、c-Myc和HCC1/CAPERα在肺癌组织中表达水平明显高于正常组织,其抗体水平在肺癌患者血清中明显高于正常人血清,且MDM2和c-Myc蛋白在肺癌组织中的表达与在血清中的自身抗体呈正相关。抗MDM2和抗c-Myc自身抗体诊断肺癌的ROC曲线下面积可达0.698和0.636,诊断早期肺癌(I期)的AUC可到0.703和0.662。首次探索了HCC1/CAPERα在肺癌中的作用机制,HCC1/CAPERα蛋白过表达可以促进肺癌细胞增殖,增强肺癌细胞的迁移活性。

(3)在国际上首次运用免疫组学概念和技术,对肿瘤相关抗原组合作为肺癌早期诊断标志的可行性进行了较为全面的研究,为建立一种新的肺癌早期体外非侵入性诊断技术奠定了理论和实践基础:鉴于单个抗TAA自身抗体检测的灵敏度仅为10-20%左右,研究者在此基础上提出一个新的概念,即多种肿瘤相关抗原抗体联合检测,评价其组合在肿瘤诊断中的价值。根据前期研究基础,项目组选择了14种肿瘤相关抗原(TAAs),对其作为肺癌早期免疫诊断标志物的临床价值进行评价,构建了七种TAA联合检测肺癌的诊断模型,灵敏度为68.9%,特异度为79.5%,并在验证组中验证了模型的诊断价值。对肺癌患者序列血清研究结果表明,大多数抗TAA自身抗体在癌症确诊前数月甚至数年已达到较高水平,再次证实了抗肿瘤相关抗原自身抗体可以作为肿瘤早期诊断标志物。

发表与该成果申报相关研究论文30余篇,其中SCI收录论文20余篇,该成果提交8篇代表性论文(JCR大类1区(小类2区)3篇,2区1篇,3区1篇,4区1篇,中文核心2篇)。项目研究成果已在全国部分省市推广,多次在国内外学术会议交流。培育河南省中原学者1名、河南省优秀创新人才2名,获得河南省优秀创新型科研团队称号。培养硕士、博士研究生20名、博士后5名。

成果说明

关键技术成果推广应用情况: 该项目筛选、鉴定出多种肺癌相关的肿瘤相关抗原,供郑州金莱生物科技有限公司进行研发单个肺癌相关抗原的产品,为公司肿瘤免疫诊断标志物的大样本评价提供了理论基础。项目构建的肿瘤相关抗原抗体组合应用于郑州海普医学检验所开展的肺癌早期标志物分子诊断的研究工作,有效提高了肺癌的早期诊断灵敏度,为肺癌的二级预防措施早诊早治提供了新的技术思路及方法。依据项目研究的HCC1抗原在肺癌发生发展中的作用机制,济南华武生物技术有限公司开展了关于此种抗原作为肿瘤免疫细胞药物靶点的研究开发工作,为肿瘤免

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