《心肌缺血损伤机制的新发现及其针对性保护策略》

点击下载 ⇩

心血管疾病已成为中国居民死亡的首要原因,占死亡构成的40%以上,而心肌缺血性疾病是心血管疾病患者死亡的主要原因之一。心肌缺血性疾病的主要治疗方法是恢复缺血心肌的有效灌流。然而,心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)是无法忽视的问题。MIRI其发生机制尚未完全阐明,因此探讨缺血再灌注损伤的发生机制具有非常重大的临床价值和社会经济学价值。项目组经二十余年,围绕心肌缺血损伤机制开展研究,获得以下新发现:

1.首次发现微囊蛋白3(caveolin-3)是介导全麻药物丙泊酚保护MIRI的重要靶点。研究发现caveolin-3降解导致MIRI心肌细胞损伤和凋亡增多,而丙泊酚通过上调caveolin-3表达激活生存信号促进心肌细胞存活修复。该研究为临床治疗MIRI提供新靶点。

2.首次证实转录因子Foxo1通过负向调节心脏钠通道NaV1.5来介导MIRI所致心律失常。心脏钠通道Nav1.5是介导MIRI所致心律失常的重要分子靶点。研究发现Foxo1敲除以及Nav1.5抑制剂(Ranolazine等)可对抗MIRI引起的Nav1.5下调,首次发现抗心律失常作用的一种新机制,为开发具备保护心肌作用和抗心律失常作用的药物奠定了基础。

3.率先提出内质网应激是介导肾上腺素β1-受体相关自身免疫性心肌病以及血管紧张素II诱导相关心肌病的重要发病机制。研究证实肾上腺素、肾上腺素β1-受体合成肽以及血管紧张素II可触发内质网应激反应和心肌细胞凋亡,导致心肌损伤。并率先证实丹参酮II-A可抑制血管紧张素II诱导的内质网应激进而保护心肌。该研究为自身免疫性心肌病以及缺血性心肌病的的预防与治疗提供了新的理论依据。

4.率先发现乳酸穿梭系统在MIRI中动态表达,并证实了乳酸穿梭系统MCT-CD147-LDH对心肌的保护作用,首次提出心肌细胞乳酸穿梭系统表达可能和AMPK通路相关。为缺血性心肌病的治疗提供新的思路。

5.率先证实血红素氧合酶-1(HO-1)和氧化应激是多种临床药物(乳化异氟烷、丙泊酚、参附等)保护心肌缺血损伤的关键作用靶点。研究为指导临床治疗心肌缺血相关疾病的提供重要理论依据。

该项目研究成果在Circulation等心血管领域顶级杂志发表论文及摘要100余篇,其中SCI论文48篇,论文总被引用895次。多次受邀在美国心脏学会(AHA)以及美国麻醉学年会(ASA)年会口头发言以及壁报交流。其中多篇论文被国际权威期刊引用。该项目相关成果已在10余家大型综合性医院进行了临床推广应用,结果均表明该研究方案切实可行,提高了心肌缺血损伤诊疗水平,并带来显著社会经济效益。

成果说明

1)论文,专利,专著,科技奖励:在Circulation、Journal of the American College of Cardiology等心血管领域顶级杂志发表论文或摘要100余篇,其中SCI论文48篇,论文总被引用达895次,其中他引820次。并以第一作者在Circulation发表摘要3篇。多次受邀在美国心脏学会(AHA)以及美国麻醉学年会(ASA)年会口头发言以及壁报展示交流。项目主要申请人受邀参编麻醉学领域如《现代麻醉学》第二版、《急症麻醉学》第一版、《米勒麻醉学》第8版中文版、《IC

  1. 下载详细PDF版/Doc版

提示:为方便大家复制编辑,博主已将PDF文件制作为Word/Doc格式文件。