《视网膜色素变性的分子机理及干细胞研究》

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视网膜作为视觉系统的照相机“底片”,对人类视觉至关重要。视网膜色素变性(RP)等常见视网膜变性疾病的主要病因是视网膜色素上皮(RPE)的异常而最终导致视网膜神经上皮细胞的变性凋亡,治疗手段非常有限,患者“生不如死”。由于中国缺乏系统完整的视网膜色素变性病人精确基因诊断体系,无有效治疗方法,给家庭和社会造成沉重的负担。诱导多能干(iPS)细胞体外分化法进行视网膜细胞移植再生已成为治疗该病最有前景的方法之一。

该项目针对性地研究中国视网膜色素变性的现患特征及诊断和治疗途径,建立临床筛查诊断技术体系;使用iPS细胞分化来源的视网膜色素上皮细胞移植片作为治疗手段,为视网膜色素变性的分子机理研究和干细胞研究做出有意义的贡献。该项目主要研究内容包括:(1)利用新一代测序技术,对RP患者开展基因筛查,明确其致病基因,探索中国RP群体的突变频谱;(2)开发并建立中国迄今为止最大的遗传性视网膜变性致病基因数据库“RetinoGenetics”。(3)采用小分子化合物来分化iPS细胞以诱导形成RPE细胞;(4)探索结合生物材料来制备RPE细胞植片,为临床应用做准备。

该项目的科学发现点包括:(1)采用新一代高通量测序技术对散发或隐性遗传RP家系进行了研究。排除了所有已知基因的致病突变之后采用全外显子组测序联合纯合子定位等技术成功找到SLC7A14基因的致病性突变,首次发现SLC7A14基因与人类疾病的关联,高达2.0%的RP患者是由该基因突变导致,属于隐性RP患者的5大致病基因之一;(2)针对致病基因建立数据库,进行KEGG通路,蛋白-蛋白质相互作用,基因突变等注释,极大地丰富了对疾病的基因的筛查和定位;(3)针对临床上最常见的散发病例和遗传方式不明患者进行了大规模、高通量和高效价比的基因诊断研究,首次成功建立了面向所有视网膜色素变性患者的基因诊断和突变评价体系,创新设计了遗传性视网膜疾病的靶基因捕获芯片,显著提高了基因突变检出率;(4)成功制备了视网膜色素变性患者来源的无整合诱导多能干细胞iPS细胞并将其分化成视网膜细胞,并取得多项相关发明专利,为临床应用和治疗奠定了关键的科学基础。

相关成果发表在国际一区期刊Nature communication(影响因子11.47)和Nucleic Acids Research(影响因子10.162)发表,标志着研究成果达到国际一流水平。

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