《NMDA/Nur77在神经变性疾病中的作用及他汀类药干预研究》

神经变性疾病(特别是帕金森)一直是神经病学领域研究的热点问题,免疫及炎症反应在神经变性疾病中的作用越来越得到人们的重视。研究表明在神经变性疾病的发病机制中免疫及炎症反应可能起关键作用,阻止或延缓炎症反应可能会减轻对多巴胺能神经元的损害,从而减轻帕金森病患者认知功能的下降。兴奋性谷氨酸NMDA受体在中枢神经系统含量丰富,与学习和记忆功能密切相关。然而,NMDA受体过度激活引起的兴奋性毒性可导致神经元死亡,参与神经变性病的发生发展,临床上正在应用或实验室里效果明显的中枢神经兴奋性毒性药物抑制剂都有严重副作用,它们在阻断兴奋性毒性的同时,也影响了正常的谷氨酸神经传递功能,在临床应中受到很大的限制,寻找更合适的NMDA受体抑制剂显得尤为迫切。

该成果在国家自然基金的支持下,利用帕金森病的细胞和动物模型,使用RNA干扰和分子生物学方法,验证NMDA/Nur77介导的信号通路在帕金森病中的作用,探讨他汀类药物对此通路的影响,并检测细胞内不同处理组炎症介质的变化情况。使用水迷宫检测小鼠行为学变化,检测NMDA-PSD95介导的炎症因子表达以及小鼠认知功能,分析炎症因子和认知功能的相关性;使用不同类型他汀类药物干预多巴胺能神经细胞,研究他汀类药物的抗炎作用机制,得出以下重要研究成果:

1)首次发现NMDA激活促使Nur77由细胞核向细胞浆转移,继而造成内质网和线粒体损伤。抑制NMDA的表达能减轻神经元的炎症损伤,而增加Nur77表达也能减轻帕金森病模型中的炎症因子表达,揭示了一个新的帕金森病炎症介导机制,NMDA和Nur77可能成为神经变性疾病潜在治疗新靶点。

2)在神经变性疾病动物模型的研究中,NMDA相关复合物PSD95介导的神经炎症变化对大鼠的认知、焦虑和抑郁等行为产生重要影响,NMDA和PSD95将会成为治疗认知障碍新的药物开发基因靶点。

3)对他汀类药物在帕金森病模型中的作用机制进行深入研究,发现他汀类药物能够通过抑制NMDA的表达减轻炎症介质的释放,从而产生神经保护作用。为他汀类药物在帕金森病中的应用提供新理论依据。

该成果已发表文章12篇(SCI论文9篇,中文3篇),其中1篇获得河南省自然科学优秀论文奖,3篇获得河南省教育厅优秀科技论文1等奖,单篇被引次数30次,被引用文章最高影响因子19.819(NATURE REVIEWS NEUROLOGY),2018年在河南省医学情报研究所查新结论为“……国内及PubMed数据库未检出探讨他汀类药物与帕金森病Nur77作用的文献报道”,该项目已经通过了国家自然科学基金项目验收和河南省科技成果鉴定,获得2019年河南省教育厅科技成果1等奖(证书未发)。

该项目较早报道了他汀类药物通过抑制NMDA的表达从而对帕金森患者起保护作用,预示着他汀类药物可能在神经退行性疾病治疗中有着巨大的、潜在的临床指导意义。如果能在临床研究中进一步证实,将会是神经退行性疾病领域的新突破。

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