《有机小分子手性催化的若干关键技术创新及其在新药开发中的应用》

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该研究属药物化学领域。

发展有机小分子手性催化新技术,快速高效构建含立体、复杂、多样性结构的类天然产物库,对新药先导化合物的发现,具有关键物质支撑作用。该项目以解决有机小分子手性催化反应的若干关键技术问题为切入点,创新催化机制、反应底物和反应模式,借此发展新型有机小分子催化不对称串联反应,快速构建了一定规模的新颖类天然产物库,突破现有供发现先导化合物的化合物库结构在立体、复杂和多样上不足,以及天然产物样品难以大量获取和规模化衍生的瓶颈。结合高通量筛选,成功发现了多种结构新颖以及具有进一步开发价值的抗肿瘤、抗病毒、降胆固醇的药物先导物。

重要科学发现:

1.创新催化机制,实现饱和醛β位直接手性修饰。发展了一项区别于三种手性胺催化机制的第四种机制,称之为氧化烯胺催化机制,成功实现了烯胺向亚胺的逆向转化和惰性饱和醛β位的直接手性修饰。以此为基础,设计实现了一系列新颖不对称串联反应,合成了多种立体、复杂、多样的类天然产物结构。

2.创新反应底物和反应模式,实现惰性亲核或亲电底物的直接手性加成。通过创新设计,发展了多种惰性亲核(甲基吡啶和甲苯的甲基、α-吡咯烷酮5位亚甲基)和亲电(吡啶乙烯和苯乙烯的端位亚甲基)反应底物,实现传统惰性位点的直接手性加成。创新协同催化的反应模式,首次实现多种惰性反应底物直接参与的新型有机小分子催化手性串联反应。

3.类天然产物库的构建和抗肿瘤、抗病毒和降胆固醇药物先导物的发现。以该项目发展的有机小分子手性催化关键技术为支撑,通过合理底物设计、反应体系优化,成功构建了含近30种“优势骨架”的类天然产物库,从中筛选出3个活性优异的TopI/II双重抑制剂、2个p53-MDM2蛋白-蛋白相互作用抑制剂、1个CypA抑制剂、1个非甾体类FXR选择性小分子拮抗剂,为开发抗肿瘤、抗病毒、降胆固醇药物提供了高质量先导物。

该项目发表SCI论文67篇,SCI他引3159次,2篇入选ESI高被引论文。8篇代表作包括1篇Nat.Commun.、1篇J. Am. Chem. Soc.、1篇Angew. Chem. Int. Ed.、4篇J. Med. Chem.、1篇Chem.-Eur. J.,SCI他引336次。8篇代表作中有7篇为一区论文,其中IF>10有3篇。培养了教育部“长江学者”2人(含青年长江1人),国家杰出青年科学基金获得者1人,国家优秀青年科学基金获得者2人,上海市“东方学者”1人,教育部新世纪优秀人才支持计划获得者3人。两人获得药明康德生命化学研究奖。培养毕业研究生30人,其中3人获上海市优秀博(硕)士论文奖。项目完成人应邀为Chem.-Asia. J.等撰写综述,担任Curr. Org. Syn.、J. Med. Chem.等知名SCI期刊的编委和顾问编委。

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