《头孢菌素类药物关键质控技术研究和国家标准体系建立》

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头孢菌素类药物为一线用药,但存在严重的过敏反应和安全隐患,导致过敏反应的原因是其中的高分子过敏杂质和降解产物。该项目通过协同创新,对多种头孢类药物进行杂质谱关键质控技术和标准体系研究,保证临床用药安全有效。

一、构建头孢类药物杂质谱的共性技术平台。

(1)用二维液相色谱-离子阱-飞行时间质谱等新技术分离鉴定了7种头孢类药物中杂质的结构,解决了流动相中难挥发性缓冲盐与质谱不兼容的难题,所得到的结果与药典标准条件下各杂质的出峰顺序一致。

(2)用液相色谱-质谱技术对头孢类药物中△3和Z/E异构体进行分析研究,并使用泛函密度理论在单分子水平对裂解机理进行剖析。发现了△3和Z/E异构体的特征裂解,可用于这两类异构体的质谱识别,解决了异构体质谱解析的难点问题。

(3)用高效凝胶色谱法,建立了3种头孢类药物中高分子过敏杂质的二维液相色谱-质谱结构分析系统,并首次将基质辅助激光解析电离-飞行时间质谱新技术应用于头孢类药物中高分子过敏杂质的结构快速鉴定。该领域的研究国际领先。在杂质结构鉴定的基础上,找出杂质产生的原因,指导企业改进工艺降低杂质的含量,提高药品质量和国际竞争力。

二、构建头孢类药物国家药品标准体系。通过标准提高研究,制定了12个品种的国家药品标准,其中10个已收入中国药典并颁布实施,品种为盐酸头孢他美酯、盐酸头孢甲肟、头孢哌酮钠及制剂,部分标准的质控水平高于美国、日本药典,标准已应用于3806批次产品的检验。将杂质谱新理念、HPLC梯度洗脱等新方法应用于标准,在头孢他美酯中检出了更多的杂质,并分离了其中3个未知杂质进行结构鉴定,全面提升了标准的质控水平。开发了高分子过敏杂质测定方法,在中国药典率先设置了该控制项目,促使企业改进工艺降低该杂质的含量,减少病人的过敏性反应,显著提升了用药安全性。上述技术和标准的推广应用,促进了新产品盐酸头孢他美酯和制剂、盐酸头孢甲肟和制剂的研发及产业化。

取得授权国家发明专利3个、实用新型专利1个,新药证书5个,获金华市科学技术奖一等奖。注射用盐酸头孢甲肟国产化后,零售价比进口产品低70.4%,累计为患者节约医药费用77.4亿。项目共发表论文16篇,其中SCI论文6篇(影响因子3.0以上的4篇)、EI论文2篇。

培养博士生2名、硕士生1名。以陈凯先院士为主任的鉴定委员会评议,该项目在药物杂质谱和标准体系研究领域总体达到国际先进水平,社会经济效益显著。

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