《基因检测用于泌尿系高危肿瘤精准诊断与治疗》

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该项目属于泌尿外科学领域。

泌尿系肿瘤(肾癌、膀胱癌及前列腺癌)严重危害人民健康。其治疗瓶颈包括:1.对化疗不敏感或耐药;2.放疗效率低,副作用限制了其临床应用;3.靶向治疗易发生获得性耐药;4.缺少特异性判断侵袭能力及预后的指标。

该课题组针对以上治疗瓶颈进行探索。筛选定位了多个影响泌尿系肿瘤放化疗及靶向治疗的基因,进一步阐述其作用机制;通过调节这些基因表达水平,应用其靶向抑制剂,提高肿瘤治疗效率,为判断肿瘤预后提供独立预测因子。

基因芯片技术对比膀胱癌耐药株与普通细胞株之间基因表达差异,精准定位Eg5、HADHA、ACAT1/2及CYLD、Livin。同时,蛋白质谱分析技术对比肾癌与正常组织中存在表达差异的蛋白,发现上述基因蛋白表达亦存在差异。课题组据此在泌尿系肿瘤(肾癌、膀胱癌及前列腺癌)中展开了上述基因的研究,探讨其在肿瘤放化疗、靶向治疗敏感性、辅助判断预后等方面的作用及机制,针对性使用靶向抑制剂、自噬调节剂、相关基因过表达或敲除技术辅助肿瘤放、化疗及靶向治疗,判断肿瘤侵袭能力和预后。该项目得到了山东省自然科学基金(ZR2014HM111;2011ZRB14173)国家自然科学基金(20471731)山东省科技计划项目(2015GSF118055)的支持。

具体涉及内容:

质谱分析结果提示,脂代谢相关基因HADHA、ACAT1/2在肾癌及其癌旁组织当中表达存在明显差异。进步研究提示,HADHA、ACAT2表达水平低提示预后差,提供了新预后指标。基因芯片结果提示膀胱癌化疗耐药与CYLD及Livin相关,且两种基因协同作用通过上调细胞自噬促进膀胱癌转移及产生化疗耐药性。通过调节这两种基因表达,进而调节自噬可削弱膀胱癌细胞转移能力,提高化疗敏感性。拓展自噬在泌尿系肿瘤中的作用及机制研究,通过应用乌苯美司调节自噬/脂代谢,增敏肾癌、前列腺癌放疗及肾癌索拉菲尼靶向治疗,调节HEXIM1自噬性降解增敏BRD4i靶向治疗。从基因精准定位,阐述作用机制并辅助精准治疗、判断预后,形成完整的理论链条。

纺锤体驱动蛋白Eg5与有丝分裂密切相关。研究证实Eg5表达水平是膀胱癌及肾癌的独立预后因素。对耐药性膀胱癌的研究证实Eg5靶向抑制剂在体内外均能有效抑制耐药膀胱癌细胞有丝分裂,加速膀胱癌耐药株凋亡,为泌尿系肿瘤的精准治疗提供靶点。

此外,通过基因检测课题组发现NOV基因与肾癌细胞增殖及侵袭能力有关,并可辅助判断预后;HCRP1、PPP2R2C基因则通过调节前列腺癌增殖及侵袭影响其耐药性,截短ERG基因则影响前列腺癌侵袭能力。

该课题紧追国际前沿,设计合理、目标明确,创新性强,结果可靠。发表SCI论文20篇,累计被引用100余次,核心期刊6篇,累计被引用10余次。

该项目紧密联系实际,有较好临床应用及推广价值,通过对泌尿系肿瘤中影响放化疗、靶向治疗效率、转移及预后的基因进行检测,针对性应用靶向抑制剂及基因敲除技术,为辅助决策泌尿系肿瘤治疗方案及判断预后提供了理论支撑,具有广泛的临床应用前景。该研究成果已在诸如山东省肿瘤医院在内的多家医院得到推广应用,获得较好社会效益,对加速科研成果临床转化起到重要推动作用。

成果说明

该项目通过对泌尿系肿瘤中影响放化疗效率、转移及预后的基因进行精准定位,并针对性应用靶向抑制剂及基因敲除技术,为泌尿系肿瘤治疗、辅助决策治疗方案及判断预后提供了理论支撑,为中国泌尿系肿瘤的诊治提供了新的思路,对泌尿系肿瘤发生、发展、治疗及预后的研究做出了积极贡献。 研究完成的各项技术指标、关键技术及成果均具有很强的示范性,并得到较大规模的推广应用,已在山东省肿瘤医院、山东省千佛山医院、兰陵县医院、淄博市中心医院等多家单位进行推广应用,取得较好的社会效益。通过对该研究项目中的研究成果的应用,进一步证实了该项

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