《CYP3A4/5等基因多态性对辛伐他汀药效学和药动学的影响》

背景:辛伐他汀(Simvastatin)是一种内酯形式的前药,口服吸收后,经CYP3A4、CYP3A5可快速代谢成几种活性的氧化代谢产物,其主要为β-羟基酸形式,即辛伐他汀酸(SVA)。其中CYP3A4/5是辛伐他汀在体内的主要代谢酶,该两种酶活性的改变将直接影响血中药物的浓度。已有报道显示,当辛伐他汀与CYP3A4抑制剂如环孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、红霉素、HIV蛋白酶抑制剂等合用时,血中辛伐他汀的药物浓度显著升高。而代谢酶CYP3A4/5基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)也影响药物代谢酶的功能,研究也证实个体间CYP3A4/5活性的差异85%是由遗传因素决定,探寻CYP3A4/5基因变异也成为诠释酶活性差异的另外一个研究热点。同时辛伐他汀又是药物转运体P糖蛋白(Pglycopro-tein,P-gp)的底物,而P-gp的活性由位于人体第7条染色体上的MDR1基因编码,研究报道MDR1的单核苷酸基因多态性可影响P-gp的活性,从而对底物药物的吸收、分布及代谢产生影响,可以推测,辛伐他汀在体内的处置也可能受CYP3A4/5及MDR1基因多态性的影响,进而影响其疗效。因此,该课题将探讨CYP3A4/5及MDR1基因多态性与辛伐他汀药动学和药效学之间的关系,为临床上依据个体基因型进行个体化合理用药提供指导。

目的:该研究查明CYP3A4/5及MDR1基因多态性在中国高脂血症人群的分布,阐明CYP3A4/5及MDR1基因多态性对辛伐他汀血药浓度的影响,探讨CYP3A4/5及MDR1基因多态性对辛伐他汀降脂疗效的影响。

意义:辛伐他汀可显著减少心脑血管事件、降低与冠心病、脑卒中有关的发病率和死亡率。但是辛伐他汀无论是在控制血清低密度脂蛋白胆固醇水平、减少临床事件的疗效方面,还是在发生不良反应方面,不同个体之间存在不容忽视的差异,原因可能与其体内主要的代谢酶和转运蛋白的基因多态性有关。找出这些差异不但可以为临床上依据个体基因型进行个体化合理用药提供指导,而且具有极大的经济学价值。

主要成果:1、高脂血症患者的CYP3A4*18B、CYP3A5*3、MDR1C3435T的等位基因突变率分别为41.74%、67.83%、40.87%。2、未发现CYP3A4*18B、MDR1C3435T遗传多态性对辛伐他汀稳态血药浓度及降脂疗效有影响。3、CYP3A5基因多态性对辛伐他汀的代谢及降脂疗效有较大影响。

创新点:研究了药物代谢酶(CYP3A4﹑CYP3A5)、转运体(MDR1)相关候选基因的单核苷酸多态性(SNPs)在中国人群的分布,与辛伐他汀的血浆浓度和调脂疗效的三维关系,明确与他汀类药物治疗相关的遗传标记物。

经济与社会效益:药物相关基因多态性研究是个体化用药的基础,CYP3A4/5及MDR1基因多态性与辛伐他汀药动学和药效学之间的关系,为临床上依据个体基因型进行个体化合理用药提供依据,指导广大医务工作者更加合理、有针对性进行个体化药物治疗,使医务工作者在和患者及家属沟通方面更加有针对性和依据,而传统用药是“一药盖全、千人一量”,但是每个患者用药前最想知道药物用在自己身上的疗效或毒副作用,通过药物相关基因多态性研究,为患者治病选药提供依据,做到“因人而异、量体裁药”,个体化精准用药,更科学,更安全,减少患者错误用药及用药时间,避免药品毒副作用,减少医药资源浪费,具有极大的经济学价值。同时也提高了患者及家属的依从性及对医院的满意度,能有效缓解紧张的医患关系,由此产生了良好的社会效益。

成果说明

以个体化给药为目的的药物相关基因检测需要依靠充分的临床证据和广泛的临床认可方可实施,因此各大医院开展的基因导向的个体化给药服务均基于以下条件:(1)相关领域有共识认可基因变异与药物效应的相关性;(2)有大样本的临床证据支持这样的关联性;(3)有相关领域权威机构的推荐。药物基因检测在国内的开展也越来越广泛,据2016年调研的595家医院开展基因检测的情况显示,其中有152家医院开展了药物基因检测,其中浙江大学医学院附属第一医院的基因检测品种数达372种,中国医学科学院北京协和医院的基因测定月均人次达844,

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