《阿尔茨海默病淀粉样β蛋白神经毒机制及多肽物质神经保护效应研究》

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阿尔茨海默病(AD)是一种原发性中枢神经系统退行性疾病,患者主要表现为进行性学习记忆能力下降,晚期出现严重痴呆。目前全球约有四千万AD患者,我国占六分之一以上。随着人口老龄化程度的加剧,AD的发病率和患者总数还将继续增加,其带给患者、家庭、社会的伤害或负担正日趋加重。

研究表明,AD的主要病理特征是脑内沉积有大量的淀粉样β蛋白(Aβ)。Aβ的神经毒性作用已被广泛报道,但其发挥毒性作用的活性中心及其机制还不清楚,有效拮抗Aβ的药物和治疗手段仍然严重缺乏。该项目历时13年之久,利用神经元培养、行为学检测、在体电生理、激光共聚焦钙成像和分子生物学等技术,研究了不同的Aβ片段对大小鼠神经细胞存活、学习记忆认知功能、海马突触可塑性以及细胞内钙水平的影响;探讨了Aβ发挥神经毒性作用的分子和离子机制;并研究了GLP-1类似物、Humanin衍生物、加压素等内源性肽类物质以及新型抗Aβ31-35抗体拮抗Aβ的神经保护效应。

该研究的重要发现和科学价值在于:①通过系统比较各种Aβ片段以及反序列Aβ35-31的生物效应,首次在国际上提出并证实了“Aβ分子中的31-35序列可能是Aβ发挥神经毒作用的最短活性中心”的学说,从而阐明了AD发病的病理学分子机制,为AD动物模型的建立提供了一个更实用的化学手段,为开展AD免疫学治疗提供了一个新的靶点;②通过分子机制研究,证实了Aβ的神经毒性作用与细胞内的PKC、CaMKII信号分子功能失调、细胞膜上电压门控Ca2+通道、NMDAR、GABAR、nAChR功能改变相关,从而为开发新型AD治疗药物奠定了基础;③在国内外首次报道了GLP-1类似物、Humanin衍生物等内源性肽类物质的神经保护效应,为下一步开展AD转化医学研究提供了新的线索和实验证据;④自行设计的新型抗Aβ31-35抗体体现了巧妙、独特的创新性思路,为AD免疫学精准治疗提供了新的策略:

该项目截止2014年年底,已发表40多篇相关论文,其中20多篇被SCI期刊收录。代表性论文8篇被他人正面引用199次。项目实施过程中,首创的大小鼠在体海马LTP刺激/记录/给药一体化装置、行为学全自动投鼠装置和可视微创颅内给药装置均获得国家发明专利。培养博硕士研究生30人,其中6人获山西省优秀博/硕士论文。项目的阶段性成果受到同行专家好评,两次获得教育部高校博士点博导基金资助,四次获得国家自然基金资助,还被评为山西省2014年度科学技术奖(自然科学类)一等奖。

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