研究目的：呼吸作用是生物体最基本的生命活动之一。哺乳动物细胞的呼吸作用由位于线粒体内膜上的四个呼吸链蛋白形成的超级复合物完成。呼吸链蛋白超级复合物的主要功能是将NADH分子上所携带的高能电子通过其电子传递链传递到氧分子上，同时驱动基质中的质子转运到膜间隙中，为复合物V合成ATP提供能量。由于缺少呼吸链蛋白超级复合物的结构信息，各呼吸链复合物之间是如何协同传递电子以及转运质子的机制并不清楚。

一百多年来，对线粒体呼吸链的研究一直都是生命科学领域的热点之一。Peter D.Mitchell因于1978年提出线粒体呼吸链的化学渗透假说、1997年John E.Walker因阐明了ATP合成酶(复合物Ⅴ)的三维结构的而分别获得了诺贝尔化学奖。处于呼吸链上游的负责电子传递及形成质子浓度梯度的超级复合物结构比复合物V要复杂得多，研究意义和难度可见一斑。

主要科学发现点：

(1)在低等生物中，多亚基的复合物I可被一类单一组分的II型NADH-泛醌氧化还原酶NDH2所替代。申请人研究组在Nature报道了II-型线粒体呼吸链复合物I的结构；随后又分别在PCCP、JMC等杂志深入研究了NDH2的详细电子传递机制。

(2)高等哺乳动物细胞中，申请人分别在Nature和Cell发表研究论文，首次报道了所解析的最复杂的非对称性膜蛋白超级复合物结构；并依据高分辨的结构基础提出了全新的电子传递机制，为进一步理解哺乳动物呼吸链超级复合物的组织形式、分子机理以及治疗细胞呼吸相关的疾病提供了重要的结构基础。两篇论文均被Faculty1000重点推荐。

(3)从低等到高等生物细胞，线粒体呼吸链蛋白都是重要的药物作用靶点，申请人以线粒体呼吸链蛋白为靶标进行小分子的筛选与开发，发现并在细胞和动物水平验证了对耐药疟原虫株具有很好的抑制作用的小分子。

成果产生的价值：

(1)NDH2在多种病原微生物中高度保守，如结核杆菌、疟原虫、刚地弓形虫等。由于只存在于低等生物中，所以一直以来被认为是一种很好的对抗病原体的特异性靶标分子。NDH2结构和机制的研究为针对耐药性疟原虫的新型抗疟疾药物前体分子开发以及新的治疗疟疾的药物打下了良好的基础。

(2)人类线粒体呼吸链结构异常会导致多种疾病，例如阿兹海默综合症、帕金森综合症等。线粒体呼吸链复合物的结构生物学研究不仅有助于阐明复合物的电子传递机制以及跨膜质子泵的工作原理，也为人类深刻理解线粒体呼吸链突变所导致的疾病发生、发展及可能的治疗方案提供了坚实的基础。

1. 下载详细PDF版/Doc版

提示：为方便大家复制编辑，博主已将PDF文件制作为Word/Doc格式文件。