《耐受性树突状细胞及相关干预策略对神经免疫疾病的免疫调控》

该项目属于神经病学科中的神经免疫研究领域。

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)和吉兰巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)是危害中国人群且具有代表性的神经免疫性疾病。MG病程迁延、容易反复;GBS来势凶猛、致残率高。二种疾病均易导致呼吸衰竭,严重威胁生命安全。近年国内外对上述疾病的诊治进行了广泛研究,仍有许多困惑和挑战。MG病人常用的免疫抑制剂和激素因具有明显副作用使患者不能长期耐受;对GBS病人,虽然免疫球蛋白和血浆置换显示了较好的疗效,但仍有部分病人死亡和遗留残疾。因此,寻找特异性免疫治疗方法是亟待解决的问题。树突状细胞(Dendritic cells,DC)作为体内最重要的专职抗原递呈细胞,在神经免疫性疾病中发挥重要的调节作用,尤其是通过诱导耐受性DC的产生,发现其对维持神经免疫疾病的免疫耐受具有重要的意义。DC源性外泌体可以携带DC的细胞成分,且具有来源DC相似的免疫学特性。课题组通过体外应用细胞因子及他汀类药物诱导抗原特异性耐受性DC及其外泌体的产生,并将其应用于MG和GBS的研究中来,为治疗神经免疫性疾病提供了重要的研究方向和理论依据。

近来研究证实他汀类药物具有抗炎及免疫调节作用。课题组又进一步探讨了他汀类药物对动脉粥样硬化及神经免疫性疾病的作用机制,为临床诊治疾病提供了理论依据,并为广大专家学者们所认同。

主要研究内容:

一、免疫微环境下耐受性DC的诱导。

(1)在国际上首创性地证实了细胞因子(IL-10)可以诱导抗原特异性耐受性DC的产生,这些耐受性DC可以缓解实验性自身免疫性重症肌无力(experimental autoimmune myasthenia gravis,EAMG)的临床症状。申请人自2000年以来,针对抗原特异性耐受性DC的诱导,进行了关键步骤的探索,并应用细胞因子(IL-10)成功诱导了抗原特异性耐受性DC的产生,发现IL-10修饰的耐受性DC可以诱导EAMG的免疫耐受,为课题组及国内外其他科研团队提供了新的科研思路和方法。进一步,比较了IFN-γ、IL-10和TGF-β诱导耐受性DC的免疫学特性及长期(18个月)应用DC治疗大鼠的安全性。

(2)在国际上创新性地应用他汀类药物成功诱导了抗原特异性耐受性DC,后者成功诱导了EAMG和实验性自身免疫性神经炎(experimental autoimmune neuritis,EAN)免疫耐受,为耐受性DC的诱导开发了新模式。

二、在国际上创新性地应用他汀类药物诱导耐受性DC源性外泌体成功诱导了EAMG免疫耐受。鉴于DC分泌的外泌体具有稳定、易保存等特性,课题组对他汀类药物诱导的耐受性DC分泌的外泌体的提取、检测和鉴定技术进行攻关,成功提取了耐受性DC分泌的外泌体。这些外泌体与来源DC相似,将这些耐受性DC分泌的外泌体回输入EAMG,诱导了免疫耐受。耐受性DC来源的外泌体诱导免疫耐受的成功,为进一步进行临床研究提供了实验基础和理论依据。

三、探讨了他汀类药物对动脉粥样硬化、EAMG和EAN免疫调节机制,发现他汀类药物具有重要的免疫调节作用。进一步研究了他汀类药物下游信号Rho-ROCK通路在EAMG中免疫调节机制。

四、研究了IL-1β在DC调节EAMG中的免疫机制,Caspase-1抑制剂通过抑制IL-1β诱导耐受性DC,从而调节Th17细胞免疫缓解EAMG临床症状。

五、反复探索和建立了EAMG和EAN的动物模型。

成果说明

该项目研究建立了免疫微环境下诱导耐受性树突细胞的方法,并成功诱导了EAMG和EAN免疫耐受;进一步分析了他汀类药物诱导的耐受性树突细胞分泌的外泌体的特征,将其成功应用于EAMG免疫耐受的诱导;阐述了他汀类药物对EAMG、EAN和动脉粥样硬化炎症的免疫调节机制。上述研究成果应用情况如下: 1.受美国NIH和美国重症肌无力基金会邀请,参加了NIH举办的指南制定会议:PreclinicalGuidelinesforMGTherapeuticDevelopment--StandardsforPreclinica

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