《基于CADD方法的六种激酶抑制剂药物设计》

该项目属于医药科学药学领域。

中国医药产业总体上是仿制药,自主创制新药仅占2-3%。随着中国知识产权保护法的完善和保护意识增强,创新药物研究越显重要和紧迫。激酶Cdc7、JNK3、PARP-1、VEGFR-2、P-Selectin和DNA-PK等是治疗肿瘤或神经退行性疾病或动脉粥样硬化等疾病的理想靶标。通过计算机辅助药物设计技术(CADD)帮助理解激酶与抑制剂相互作用模式,为快速筛选高活性激酶抑制剂提供重要理论依据,为中国医药产业走出依赖仿制,实现自主创新的制药新路子。

依据CADD药物设计的特点,该项目从数据收集、计算理论准备、模型建立与验证、新化合物的生物活性预测等方面展开。(一)通过构建三维定量构效关系(3D-QSAR)模型和分子对接(Docking)技术分别建立Cdc7、JNK3、PARP-1、VEGFR-2、P-selectin等激酶抑制剂分子模型并对模型预测能力进行对比。分子对接方法可以预测小分子抑制剂在激酶活性位点可能产生的最佳活性构象;而3D-QSAR模型的建立无需激酶晶体结构参数。课题组的研究揭示了激酶活性位点详细的分子作用模式,也解决了缺少激酶晶体结构的这类抑制剂的优化筛选。(二)未知结构激酶DNA-PK通过同源模建和分子动力学方法获得晶体模拟结构,实现了基于受体对接分析并筛选了系列咯酮类DNA-PK抑制剂,最后通过了3D-QSAR方法的验证。在缺少激酶晶体结构的情况下,课题组提供了一种更加准确预测活性分子三维构象的方法。(三)分别利用非溶剂化分子对接方法和溶剂化分子对接(Grid和ZouGB/SA)方法对一组具有Cdc7特异性的吡咯并吡啶酮衍生物进行优化筛选,均可以获得大量Cdc7激酶与抑制剂分子的相互作用信息。相比之下,溶剂化分子对接模型的稳定性更高、预测能力更强,为新型Cdc7抑制剂分子的设计与合成提供了可靠的理论依据。因此,借助Grid和Zou-GB/SA技术可以获得易修饰、能量最有利、生物活性更好的激酶抑制剂分子。而对于未知结构的激酶通过同源模建和分子动力学的方法获得激酶晶体结构,再联合Grid和Zou-GB/SA方法,可以更准确的预测出活性高的抑制剂分子。通过该项目的实施,课题组发表论文8篇,总他引用64次,期中一篇论文于2015年获河南省第三届自然科学学术论文二等奖,培养硕士研究生3名。课题组的研究成果在多家医药生产企业得到高度重视和推广应用,并取得了较好的经济效益和间接的社会效益。

成果说明

该项目围绕计算机辅助药物设计对6种激酶抑制剂分子进行合理药物设计的关键问题展开。三维定量构效(3D-QSAR)模型对优化和筛选最优激酶抑制剂分子有一定的可靠性和准确性;而基于受体的Grid和Zou-GB/SA分子对接方法充分考虑到分子溶剂化效应等因素,比3D-QSAR模型更能详尽的阐述激酶与抑制剂分子间互作的模式以及其它生物信息。考虑到以上各技术的优缺点,我们用同源模建方法构建未知结构蛋白的三级结构联合3D-QSAR、Grid和Zou-GB/SA方法等获取受体-配体作用模式等准确分子生物信息,并形成我们成

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