《载脂蛋白A-I半胱氨酸突变体及5’-磷酸腺苷抗炎功能研究及应用》

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大量研究显示炎症反应在动脉粥样硬化等多种疾病的发生过程中发挥重要作用,因此,在这些疾病的治疗过程中,如何抑制炎症的发展,就显得尤为重要。该研究将从以下两个方面展开对炎症及动脉粥样硬化的研究:

(1)载脂蛋白A-I及其半胱氨酸突变体抗炎、抗动脉粥样硬化功能的研究。载脂蛋白A-I是HDL中最重要的一种蛋白成分,其在N末端有43个氨基酸残基,随后伴有十个串联重复的双性α螺旋,其第173位突变的天然半胱氨酸突变体与野生型相比具有较强的抗炎、抗动脉粥样硬化功能,课题组根据天然突变体的突变位点,人工将其它α螺旋上的相同位点的氨基酸都人工突变为半胱氨酸,构建了包括天然半胱氨酸在内的七个半胱氨酸突变体,课题组对这七种半胱氨酸突变体进行了包括圆二色、抗氧化、促胆固醇外流等体外功能试验,同时,课题组也分别利用炎症及动脉粥样硬化动脉模型对其进行了抗炎、抗动脉粥样硬化实验。研究结果显示,载脂蛋白A-I不同位点突变的半胱氨酸突变体,其理化性质、体内外功能具有显著差异,尤其第74位半胱氨酸突变体其重组高密度脂蛋白具有显著地抗炎、抗动脉粥样硬化功能。

(2)5-磷酸腺苷(5’-AMP)诱导低温抗炎功能的研究。研究显示低温对于炎症具有非常积极地作用,能降低炎症因子表达水平,抑制炎症信号通路的激活,进而抑制炎症的发生发展,但5’-AMP诱导的低温能否发挥类似的抗炎作用,基于这个问题,该研究将利用痛风性关节炎、败血症以及急性胰腺炎三种动物模型来分析5’-AMP诱导低温的抗炎功能,研究结果显示,5-磷酸腺苷诱导低温能显著地抑制炎症的发生发展。

该研究对于明确载脂蛋白A-I半胱氨酸突变体以及5’-AMP诱导低温的抗炎或抗动脉粥样硬化机制,发现动脉粥样硬化新的治疗靶点,阻止或延缓动脉粥样硬化及炎症的发生发展具有重要价值,同时,该研究也为临床上开发抗炎、抗动脉粥样硬化的新药奠定基础。

相关结果分别发表在JournalofLipidResearch、PlosOne、JournalofGastroenterologyandHepatology、MediatorsofInflammation以及中华医学杂志等国内外著名学术期刊,其中SCI收录杂志30篇,中华系列杂志2篇,授权专利1项。该项目有关研究结论被国内外学者引用共计30余次。在JournalofLipidResearch上,国际著名学者CarlGrunfeld(DepartmentofMedicine,UniversityofCalifornia,SanFrancisco,CA)专门撰写了一篇评论HDLandinnateimmunity:ataleoftwoapolipoproteins,对课题组的研究成果作了分析、点评、肯定。

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