《晚期胰腺癌介入综合治疗的相关策略、机制及应用产品研发》

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针对晚期胰腺癌(APC)预后极差的难题,围绕提高患者总体生存期(OS)和生存质量的核心,项目组进行了动脉内持续化疗灌注(TAI)联合物理治疗长期探索,取得满意临床疗效;阐明了与该技术相关的分子生物学改变与调控机理;开发了相应的纳米探针与试剂盒,用于晚期APC转移的预警,具体创新成果如下:临床疗效及介入治疗策略临床疗效:该项目以610例晚期胰腺癌患者为研究对象,其中男性370例、女性240例,平均年龄67.24岁,分为静脉化疗、动脉内持续化疗灌注(TAI)和TAI联合物理治疗(粒子和/或射频、微波)三组,后者OS为13.80月,较静脉化疗组6.13月提高125%,具有显著统计学差异;明显高于文献报道6.70、7.10月(CA Cancer J Clin. 2013, 63:11; Pancreas. 2016,PMID: 26745860),为临床治疗提供了一种崭新方法。介入治疗策略:基于临床疗效,项目组提出:晚期患者应尽早对原发和转移灶同时行以TAI联合物理治疗。TAI能有效控制病灶,化疗方案应依据肿瘤细胞的药物敏感性确定。物理治疗应依据肿瘤部位、血供及内部结构确定,包括转移灶和淋巴结,胰头部肿瘤以粒子治疗为主,体尾部肿瘤以射频、微波为主;肿瘤血供不丰富者,以物理治疗为主。TAI应作为首选,物理治疗是有效补充,二者可以交互、重复运用。相关基础研究模式动物研究:肿瘤的发生、发展和转移受多重信号调节,JNK和Wnt信号通路扮演重要角色。Hippo通过转录激活Rho1表达,调控JNK通路促进癌症的发生;Rho1–Wnd通路在细胞极性缺失和肿瘤转移中作用关键;Ben和Uev1a可通过TRAF2,调控JNK通路介导细胞的死亡和肿瘤转移;Src可通过Ben/Uev1a调控肿瘤转移;Wnt和Toll通路通过与JNK通路交互作用,共同调节肿瘤细胞凋亡、发生和转移。体外和胰腺癌临床实验:证实ROBO3高表达能促进APC生长和转移,该基因通过与SFRP结合,解除对Wnt/β-catenin信号通路的抑制,促进胰腺癌细胞的生长与转移;miR-383能特异性抑制ROBO3的表达,明确ROBO3作为APC的特异性蛋白在临床诊治中的重要作用。相关应用产品研发建立了基于纳米金标记的肿瘤细胞高效检测探针,将SERS成像应用于肿瘤细胞检测;构建了用于胰腺癌晚期诊断的纳米金-ROBO3检测试剂盒;建立基于DNA的单分子检测探针,将滚环扩增和折纸技术与基于磁珠的酶联免疫检测(ELISA)技术相结合,将单分子检测水平提高到1/10-12mol/L;建立基于介孔SiO<,2>的超声成像和MRI多模态成像的纳米探针,解决肿瘤手术中边界和微转移灶的确认问题,实现MRI介导的诊断与治疗技术。该项目获得1项973和3项NSFC支持。成果在Cell Research等杂志发表文章20篇,累积IF 128.103分,平均为6.405,最高12.413。获得国家发明专利3项。应用成果推广到国内6家三甲医院和3家转化应用单位,创造了显著的社会和经济效益。

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