《吉兰-巴雷综合征的发病机制和治疗策略》

该项目属于神经病学-神经免疫方向领域。

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)是神经科发病率相对较高、致残疾较重的自身免疫性疾病。临床治疗GBS的措施有免疫球蛋白和血浆置换,然而仅65%的患者对上述治疗有效,约20%的患者在治疗1年后仍遗留不同程度的残疾,约5%的患者因治疗效果差而死亡。阐明GBS的发病机制、开发更加有效和特异的治疗策略具有重要的意义。一般认为,外来病原体侵入人体后打破宿主免疫稳态、诱导自身免疫性反应是GBS发病的基本机制。在整个免疫应答的反应链中,机体自身免疫稳态的破坏是GBS发病的始动环节并参与GBS的发生、发展及转归。因此,探讨GBS患者免疫耐受失衡的具体机制有利于进一步理解GBS的发病机制和寻找更好的临床干预方法。课题组先后利用GBS患者的临床样本、动物模型和细胞模型针对GBS的发病机制和治疗策略进行了系列研究,11篇主要论文SCI他引78次,单篇论文最高SCI他引18次。他引论文主要包括Nature、Journal of Autoimmunity等国际著名刊物。

1、GBS的发病机制:

(1)Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)属于固有免疫受体,在病原体侵入宿主后的防御反应中发挥了第一线的作用。课题组首次证明了TLRs与GBS发病的相关性;利用TLR9的抑制性配体可改善GBS动物模型的临床症状;明确了巨噬细胞移动抑制因子经TLR4调控空肠弯曲菌中脂寡糖所致免疫反应的分子机制,上述成果确立了TLRs在GBS发病机制中的关键作用,为进一步开发其治疗潜能提供了依据。(2)树突状细胞(dendritic cell,DC)是人体内功能最强、而且是唯一能递呈蛋白质抗原并致敏初始T细胞的抗原提呈细胞,它是连接固有免疫和继发性免疫的桥梁。课题组动态检测了GBS患者不同发病时期外周血中DC亚群的比例,首次证明GBS患者体内存在显著增加的、高表达TLR9的浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells,PDCs),而且PDCs的数量与GBS患者的病情演变密切相关。(3)miRNA是一类近年来新发现的、19~25个核苷酸大小的非编码小RNA。miRNA作为生物标记物已用于阿尔茨海默、多发性骨髓瘤等多种疾病的诊断和治疗。课题组利用GBS患者外周血单个核细胞和miRNA芯片技术首次明确了miR155、has-miR-4717-5p、has-miR-642b-5p在GBS患者中的异常表达,其中miR155的表达与GBS患者的临床评分呈负相关。这些结果为将来大样本量验证其作为GBS诊断的生物标记物和治疗靶点提供了依据。

2、GBS的治疗策略:

(1)基于课题组在GBS患者中对TLRs和PDCs的研究,课题组建立动物模型首次证明TLR9的抑制性配体诱导的致免疫耐受性PDCs可显著改善GBS模型小鼠的临床症状。(2)近年来的研究表明PPARγ激动剂具有增强调节性T细胞免疫抑制功能的作用。课题组首次证明一种PPARγ激动剂-吡格列酮可显著改善GBS动物模型的临床症状,为下一步开展吡格列酮治疗GBS的II期临床试验提供了依据。(3)GBS是最常见的神经免疫性疾病,而激素是治疗免疫性疾病的一线药物。自1978年以来,多次的临床随机对照试验均证明激素治疗GBS无效,然而其具体的原因并不清楚。课题组首次证明激素可能通过抑制巨噬细胞对变性轴索的清除而延迟患者的临床恢复,该研究成果首次从机制上解释了激素治疗GBS无效的原因。

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