《microRNA在动脉粥样硬化疾病中的作用机制和应用研究》

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课题来源与背景:动脉粥样硬化是引起缺血性心脏病的主要原因,近年来发现血管内皮细胞损伤和血管平滑肌细胞异常增殖在动脉粥样硬化斑块形成过程中起着重要作用。该研究针对microRNA(miRNA)在动脉粥样硬化中的作用机制进行了一系列研究。研究结果有助于课题组更好的研究人类血管增殖性疾病的发生发展过程以及筛选以RNA干扰为基础的治疗靶点。该项目课题来源于6项国家自然科学基金,投入金额约100万元。该项目发表SCI文章6篇,单篇最高影响因子11.861分,被多个国际心血管领域著名杂志引用,SCI共被引用244次,单篇最高引用110次。主要内容与结论:既往研究发现转录因子家族E26转化特异序列因子-1(ETS-1)参与血管发育和炎症反应,但是其在内皮细胞是如何调控尚不十分清楚。该研究首次确认了内皮细胞高表达的miR-221/222和miR-155能够通过同时靶向Ets-1抑制血管紧张素II(AngII)诱导的内皮细胞炎症反应。MiR-663和miR-638只在人和灵长类动物特异表达,该研究首次发现miR-663通过靶向JunB/Myl9调控人血管平滑肌细胞的表型转换并能抑制小鼠颈动脉中膜的增殖;miR-638通过调节孤儿核受体NR4A3,参与抑制细胞周期蛋白CyclinD1的表达,进而抑制人血管平滑肌细胞的增殖和迁移。细胞和活体水平试验表明let-7作为一种肿瘤抑制基因,在细胞增殖和分化的调节过程中发挥作用。研究发现血管平滑肌细胞内源性的let-7d表达减少,导致KRAS表达增加,加速了平滑肌细胞的增殖过程。在血管平滑肌细胞中过表达let-7d,可以下调KRAS的表达,从而抑制平滑肌细胞的增殖。创新性:建立人主动脉平滑肌细胞增殖模型,利用miRNA基因芯片技术筛查,发现人特异高表达的miR-663和miR-638,探讨其在人血管平滑肌细胞表型转化过程中的作用,国内外尚无相关研究报道,具有良好的研究前景。利用ApoE敲除小鼠构建动脉粥样硬化模型,首次确认了内皮细胞高表达的miR-221/222和miR-155能够通过同时靶向Ets-1抑制血管紧张素II(AngII)诱导的内皮细胞炎症反应。该研究证实了不同的miRNA可以在一个细胞系中调控同一个靶基因的表达而发挥作用。这一结果也对同一个miRNA能够同时调控数百个基因表达的现象提供理论依据。采用原位给药方式,将miR-663的腺病毒与Pluronic胶混合转染小鼠颈动脉损伤处,研究发现转染14天后,转染miR-663的结扎处动脉内膜较对照组显著减少。该结果为miR-663作为防治血管增殖性疾病的新治疗靶点提供实验依据。社会经济效益:miRNA这类小分子在生命活动中具有广泛的调节功能,其作为新的研究切入点,为功能基因组学,基因治疗,转录调控机制提供了一条有效途径。以miRNA为靶点或者以miRNA为治疗手段的设想,以后可能会成为临床治疗热点,并且将为血管增殖性疾病、肿瘤和其它疾病的治疗带来新的希望。

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