胶质瘤是颅内常见且危害性较大的恶性肿瘤，约占颅内原发肿瘤的40-60％。化疗耐药是导致胶质瘤患者治疗效果差、生存期短的重要原因之一。

基于胶质瘤面临的化疗耐药治疗难题，课题组成员10多年来一直致力于从多方面寻找发现新的胶质瘤化疗药物，深入研究探讨逆转胶质瘤化疗耐药的有效手段和关键技术。取得了如下主要成果：

1、对柯里拉京、绿原酸、大黄素、黄花菜正丁醇提取物、蛇莓等中草药有效提取成分在脑炎、肝炎、肝硬化等疾病中发挥的抗炎、抗纤维化作用进行探寻的同时，寻找在不损伤正常肝脏功能的前提下，可以发挥抗胶质瘤作用强的药物及其作用机制，以求发现新的胶质瘤化疗药物。

2、中草药提取成分柯里拉京相较于其它中草药提取成分和传统化疗药物对胶质瘤干细胞具有更强的杀伤作用，能够明显下调胶质瘤干细胞WNT7B的表达，而WNT7B通过对下游GSK3β/β-catenin信号通路，发挥抗胶质瘤生物学活性的作用，从而逆转胶质瘤化疗耐药。此外还发现，大黄素的抗胶质瘤作用不仅与细胞凋亡和自噬有关，还通过激活TNF-α/RIP1/RIP3信号通路诱导胶质瘤细胞坏死性凋亡。

3、传统化疗药物替莫唑胺可抑制胶质瘤细胞及其干细胞的增殖，对普通胶质瘤细胞的作用较强，具有剂量依赖性，但对胶质瘤干细胞的抑制作用较弱；替莫唑胺能明显抑制Livin mRNA的表达，诱导Caspase-3，7，9、MRP1、ABCB1、ABCG2 mRNA高表达，而MRP3、TNF-αmRNA呈现低表达。研究还发现，Livin基因作为Caspase家族相关基因的上游基因，其高表达可抑制下游凋亡相关基因的表达，促进细胞增殖。说明Livin基因介导的抗凋亡通路相关基因与化疗耐药相关基因的表达具有差异性，发挥的作用也不一致。

4、胶质瘤细胞及其干细胞均可在体外成功构建出相应的动物模型，胶质瘤干细胞比胶质瘤细胞具有更强的致瘤能力和恶性表现，Livin基因过表达可明显促进胶质瘤细胞种植瘤的增殖，但对胶质瘤干细胞种植瘤的增殖无明显影响。特异性的抑制Livin基因仅能降低胶质瘤细胞种植瘤的生长速度，减小肿瘤体积，并不影响胶质瘤干细胞皮下种植瘤的增殖。说明单纯的Livin基因沉默并不能起到有效的靶向治疗作用，Livin基因在胶质瘤细胞及其干细胞动物模型内的表达通路不一致。

上述研究成果表明，Livin基因介导的凋亡/抗凋亡通路相关基因与化疗耐药基因的表达存在着不确定性和明显的差异性，这种抗凋亡基因与耐药基因复杂的调控作用共同介导了胶质瘤干细胞的化疗耐药；中草药有效提取成分柯里拉京对胶质瘤干细胞具有较强的杀伤作用，WNT7B分子是柯里拉京作用于胶质瘤干细胞发挥逆转化疗耐药的重要靶点，利用该研究成果可以将柯里拉京引入到胶质瘤的化疗中，为逆转胶质瘤化疗耐药提供了重要手段。在上述工作的基础上，从整体、细胞和分子水平结合柯里拉京抗胶质瘤的作用，为胶质瘤的新药研发提供了新靶点和中西医结合治疗策略。

相关成果发表SCI收录外文论著16篇，中文期刊40余篇，被SCI论文引用300余次，不仅丰富和发展了肿瘤干细胞及化疗耐药理论，而且逐渐被同行专家学者所重视和认可，在国际上产生了重要影响。

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