《EV71灭活疫苗(人二倍体细胞)研究关键技术的建立及其产品开发应用》

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人类手足口病(HFMD)自2008年正式纳入全国法定传染病丙类病例报告范围以来,每年均以上百万病例居于中国丙类传染病报告病例数首位,严重威胁着中国和亚太地区亿万儿童的生命健康。肠道病毒71型(EV71)作为HFMD的主要病原之一,可引起80%以上重症和90%以上死亡病例。在无有效抗病毒药物的情况下,针对这一病原体的疫苗研发,对于建立该病的防控体系意义重大。该项目自2008年致力于EV71灭活疫苗的研制,对EV71疫苗的安全性、免疫原性、保护性展开系统全面的研究评价工作。主要研究内容及发现点如下:首次利用自主分离的中国流行毒株及人源化细胞成功研制出全球首个具有完全自主知识产权的手足口病疫苗在国内外尚无同类疫苗上市并缺乏相关参考指标的情况下,从疫苗生产毒种自主分离开始,全面详细研究并建立疫苗生产用毒株及其质量标准。该疫苗是唯一使用人源二倍体细胞作为生产制备细胞基质的EV71灭活疫苗。经恒河猴婴猴动物模型研究和临床试验评价确证其良好的保护效果及安全性,于2015年12月获得国家一类新药证书和药品注册生产批件。首次利用标准抗原检测方法建立了疫苗规模化生产工艺体系及质量控制和质量标准体系在国内外缺乏相关标准品的情况下,建立疫苗规模化生产和质量控制的关键技术,形成完善的人二倍体细胞规模化生产工艺体系以及针对EV71病毒抗原检测等的质量控制标准体系。其中EV71病毒抗原检测技术不仅可作为一种质量检测手段对疫苗抗原进行精确定量,而且可作为一种应用型试剂推广使用。建立全球首个恒河猴婴猴EV71感染模型,解决EV71疫苗安全性和有效性评价难题,为进入人体临床试验迈出关键性一步。长期以来,对EV71病毒研究及评价主要使用小鼠模型,但该模型的遗传特性与人体差异较大,在疫苗及药物研发的实际应用中具有一定局限性。课题组通过对不同品种、年龄猕猴的探索分析工作,建立全球首个恒河猴婴猴EV71感染模型,对疫苗安全性及其诱导的免疫反应、保护性效果等进行全面探索,为更加准确、科学地评价该疫苗奠定坚实的基础,也为国家食品药品监督管理总局有根据地一次性签发I、II、III期临床试验批件提供重要依据。随后,在近14000人的临床应用试验中,该疫苗对EV71病毒感染引起的手足口病及其重症的保护率达到97.3%和100%,同时未发现与疫苗相关的严重不良事件,且随后的两年期免疫持久性和长期安全性的观察显示疫苗免疫人群的临床保护率仍可达到100%。相关研究结果发表在国际医学期刊《新英格兰医学杂志》和《BMC Medicine》上。

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