《原料药生产过程中多元共沸物的连续化热集成分离与精密控制技术》

中国是原料药生产和消费的大国,仅2017年中国原料药产业销售收入达到4991亿元。制药行业生产技术一般由原料药的反应合成、原料药的分离纯化和药品的制备三大部分构成,其中原料药的分离纯化直接决定了药品的质量。

为提高药品的质量和稳定性,对多元共沸物实施连续化分离纯化技术是正在兴起的主流研发技术,为此美国食品和药物管理局已行文支持药品生产中采用连续化技术,以提高药品的质量与稳定性。但是中国大多数原料药制造企业,在原料药分离纯化过程中对产生的含多元共沸物的母液及废液均采取间歇处理的方式,面对不断提高的药品质量与稳定性和日益严格的环保要求,它已构成了中国医药行业原料药领域提高竞争力和可持续发展的瓶颈性难题。

由于原料药属医药行业的大宗性基础性产品,它涉及国计民生并面大量广,直接影响中国制药行业原料药领域的国际竞争力与原料药企业的可持续发展,因此国外通过严酷的专利壁垒对原料药分离纯化核心技术实施严格的技术封锁,无法采用引进-消化-吸收的技术方案加以解决,因而必须对原料药分离纯化的共性关键技术实施创新。

该项目针对制约中国原料药生产技术水平的瓶颈性问题,以创新发明的技术解决制药行业原料药领域四大产业化共性关键技术难题,创建基于原料药中多元共沸物分离纯化的关键共性技术体系与分离纯化精密控制技术,以关键技术的发明与创新推动中国制药行业原料药领域的科学技术进步。主要技术发明如下:

1、发明了基于模拟退火算法的压敏性共沸物系分离和侧线采出双循环变压精馏技术,解决了压敏性多元共沸物因压力变化导致寻找最优方案效率低和精馏自身属性所固有的耗能大的两大难题。开发的基于冷却进度表优化的模拟退火算法变压精馏优化软件包,优化效率提高了15倍;侧线采出技术的应用实现了原料药行业压敏性共沸物的连续化节能分离回收,较传统工艺节能19.5%以上。

2、发明了水系多元共沸物的热集成混合萃取剂协同萃取精馏技术。针对原料药领域中水系多元共沸物体系分离纯化的共性难题,发明了萃取精馏热集成技术,降低了过程的热负荷与处理成本。揭示了萃取剂之间的协同效应规律,在分离机制上转变了传统的分离过程中尽量避免混合物引入的观念,实现水系多元共沸物高效分离与回收,能耗降低30%以上。

3、发明了多层次分析实现经济与控制性能权衡的变量联动连续化精密动态控制技术。在探究分离过程微观作用规律的基础上,首次提出了耦合年度总成本和动态优化来实施精馏过程控制的观点,提出了抗扰动能力强、弹性稳定的精馏系统优化控制方案,实现了原料药连续化生产过程的稳定安全精密控制。

项目实施过程中,授权发明专利31项,获计算机软件著作权7项,以第一作者或通讯作者发表SCI论文54篇,被引564次,其中2篇入选ESI高被引论文。发明的技术已产业化应用于亚洲最大的解热镇痛原料药生产基地山东新华制药股份有限公司等企业,近三年新增利润2.29亿元。该项目以关键技术的发明与创新推动中国制药行业原料药领域的科学技术进步。

成果说明

自2015年起该项目的所有技术先后进行了工业化应用。在国内最大的原料药生产企业山东新华制药股份有限公司以及淄博新华-百利高制药有限责任公司实现产业化应用。涉及的关键技术项目近三年累计为企业新增销售额约2.55亿元,新增利润约2.29亿元,新增税收约0.38亿元。 (1)该技术产业化应用于山东新华制药股份有限公司,近三年累计为企业新增销售额1.25亿元,新增利润1.11亿元,新增税收1881.30万元。 (2)该技术推广应用于淄博新华-百利高制药有限责任公司,近三年累计为企业新增销售额1.29亿元,新增

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