《组蛋白去甲基化酶在肾癌发生中的作用、机制和调控研究》

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肾癌是一种常见泌尿系统肿瘤,严重威胁人类健康,因此探索肾癌发生机制和寻找新的治疗策略具有重要意义。

组蛋白可逆甲基化是一种重要表观修饰,对基因表达调控发挥重要影响,其修饰异常可导致癌症发生。课题组重点开展组蛋白去甲基化酶JMJD1A、UTX和JMJD3等在肾癌发生中的作用、作用机制和调控机制研究,并取得一系列重要发现。

发现点1:组蛋白去甲基化酶异常是肾癌发生的重要特征。首次发现组蛋白去甲基化酶JMJD1A在肾癌组织表达上调,并集中于富含血管区。随后发现UTX和JMJD3在肾癌组织表达也异常升高,并与癌细胞衰老相关。这些发现拓展了对肾癌发生的理解和认识,并为肾癌诊断和治疗提供新靶点。他引近50次,包括Nat Rev Cancer和Nat Rev Mol Cell Biol等刊物。此外,成果还写入《Renal Cell Carcinoma》和《Epigenetics and Cancer》等多部专著。

发现点2:组蛋白去甲基化酶是低氧信号通路重要的共激活因子。研究首次发现JMJD1A可作为低氧诱导因子共激活蛋白而强化低氧信号通路,从而促进肾癌发生。进一步研究发现JMJD3也参与低氧信号通路,激活多种低氧诱导基因表达,从而增强环境胁迫下癌细胞适应性。这些发现为肾癌治疗提供新思路。

发现点3:多种因素调节组蛋白去甲基化酶。结果证实肾癌JMJD1A表达受低氧调控;还发现JMJD3亦是一种低氧调控因子,拓展对低氧信号通路的理解。尼古丁可上调UTX表达,为吸烟致癌提供新解释;镍离子增加JMJD3表达,为镍等致癌提供表观遗传解释;维生素C可拮抗组蛋白去甲基化酶JMJD1A活性,为维生素C癌症预防提供新解释。这些发现深化对组蛋白去甲基化酶调控理解,为肾癌预防提供新策略。

发现点4:甲基提供酶MAT2A在肾癌表达异常肾癌组织MAT2A表达下调,减少甲基供应而抑制组蛋白甲基化,暗示组蛋白去甲基化为肾癌发生驱动因素之一。

发现点5:组蛋白去甲基化酶是一类发育相关因子相比幼年小鼠,成年小鼠肝脏和肾脏去甲基化酶JMJD1A显著降低,意味着JMJD1A可能与细胞全能型相关,暗示JMJD1A持续过表达可增加细胞增殖而诱发癌变。

总之,该研究成果可归纳如下:多种肾癌促进/抑制因素影响组蛋白去甲基酶表达或活性,组蛋白去甲基化酶可进一步通过参与低氧信号通路而影响肾癌发生。这一发现对肾癌预防、诊断和治疗具有重要价值。一系列发现也获得同行肯定和认可。论文共被SCI论文他引近七十次,受邀《J Kidney Cancer VHL》等杂志撰写综述、《科学杂志》撰写科普、2015年中国遗传学大会做专题报告等。

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