《多组学技术在代谢疾病机制及生物大分子功能结构表征研究中的应用》

基于生物芯片、DNA测序和生物质谱等的高通量组学分析技术已广泛应用于生物医学研究的各个领域,特别是在代谢性疾病的发病机制以及生物大分子结构表征研究中发挥重要作用。然而,仍存在很多困难和问题限制了这一技术的推广和应用,其中如何有效整合这些异质性很大的多组学数据以及如何表征蛋白和多糖这些复杂的生物大分子的功能相关的结构是两个重要问题。针对这两个问题,该项目以多组学技术为核心,进行了系列研究,取得多项成果。主要创新点包括:

1、利用多组学分析和数据整合方法,阐明了miRNA异常导致的维甲酸通路抑制是代谢性自身免疫疾病Graves病患者调节T细胞功能障碍,引发免疫耐受异常的重要机制,为解决自身免疫疾病难以治疗、易复发的问题提供了新的潜在药物治疗方案。还发现了miRNA在脂代谢异常导致的血管病变中新的作用机制。

2、优化整合了免疫蛋白组和蛋白结构模拟方法,确定了小肠结肠炎耶尔森氏菌OmpF蛋白与TSHR的交叉抗原表位,揭示了外源异种蛋白的交叉免疫反应是免疫耐受破坏,引发Graves病等自身免疫疾病的重要机制。

3、提出了数据层和结论层整合的多维变量的多组学数据分析策略,解决了多组学数据整合中方法复杂、非专业人员难以理解和使用的问题,为多组学分析技术在多种复杂疾病发病和药物作用机制研究中的推广使用提供了便利。

4、创新了基于质谱等组学方法的多糖结构解析技术,解决了糖胺聚糖结构、糖链与蛋白相互作用区域以及蛋白O-糖基化修饰难以解析和鉴定的困难,并用其揭示了肝素类糖链的构效关系。

5、建立了新的多糖结构一致性评价的技术体系,完成多个低分子肝素品种的工艺改进和一致性评价,解决了国内药企低分子肝素产品升级和质控的技术瓶颈,打破了国外的技术垄断。

项目组共发表相关领域的SCI论文50余篇,累计影响因子超过210,其中包括PNAS(IF=9.7)、J Clin Endocrinol Metab(IF=6.5)、Cardiovasc Res(IF=6.3)和Anal Chem(IF=6.3)等著名综合和专业杂志;迄今已被Lancet(IF=39),Nature Reviews Cancer(IF=35)和Endocrine Reviews(IF=21.1)等国际著名杂志引用900多次,成功申请国家自然科学基金6项。另外,F1000是由全球生物医药领域的著名学者提供的重要论文推荐服务,是判断论文影响力和质量的重要提示,项目创新点2的成果被其评价为“非常好”(https://f1000.com/prime/718880173)。第三完成人还受美国药典委员会(USP)邀请,在第六届国际肝素产品表征技术会议上做大会报告。项目获授权发明专利2项。建立的多组学数据整合分析的策略流程在山东大学第二医院等多家医院和公司的科研工作与服务中应用,促进了相应部门临床基础研究的进步、提高了医务人员的科研兴趣和水平。项目对外源异种蛋白在Graves病中作用的成果也在多家医院应用,辅助判断Graves病病情变化,指导患者用药,减少患者病痛和宝贵医疗资源的消耗。此外,项目还以专利授权使用和技术服务等形式,帮助11家企业完成了15个产品的工艺改进和升级以及药物注册,取得了显著的社会和经济效益。

成果说明

该项目建立的多组学数据整合分析的技术流程在多家医院以及生物技术公司的科研工作和服务中应用,明显拓宽了应用单位的研究手段、提高了研究的技术水平,促进了临床基础研究的开展、提高了相关人员的科研业务水平和兴趣,产生了明显的社会和经济效益。另外,本项目小肠耶尔森氏菌(YE)及其ompF蛋白在Graves病发生发展中作用的成果也在多家医院应用,通过检测患者YE感染及ompF蛋白抗体情况,辅助判断Graves病病情变化,指导患者用药。例如在经典用药方案的基础上结合使用抗生素,有效缓解患者病情,降低复发,从而减少患者的

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