《TRPV1在甲氨蝶呤致消化道黏膜损伤中的作用及机制研究》

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甲氨蝶呤(methotraxate,MTX)属抗代谢类抗肿瘤药物,大剂量甲氨蝶呤(high dose methotrexate,HDMTX)在恶性肿瘤的治疗中,可以达到的常规化疗剂量、化疗方案作用不到的盲区部位(中枢神经系统、睾丸、卵巢、眼眶等部位),从而显著提高化疗的疗效。主要毒副作用是消化道黏膜损伤,但MTX致消化道黏膜损伤的机制尚不明确。该课题组前期研究发现,化疗药甲氨蝶呤作用于Caco-2细胞后,TRPV1表达量显著高于空白对照组,提示甲氨蝶呤可以激活TRPV1。结合前期研究基础,猜测:TRPV1可能通过调节炎症细胞因子分泌促进MTX导致的消化道黏膜损伤;通过特异性拮抗剂SB-705498,可能缓解甲氨蝶呤对消化道黏膜的损伤作用。为证实上述假说,该课题拟从TRPV1这个新视点,探讨TRPV1在甲氨蝶呤导致的消化道黏膜损伤中的作用机制,并研究其拮抗剂SB-705498能否缓解甲氨蝶呤导致的消化道黏膜损伤。主要技术内容有:TRPV1表达情况与甲氨蝶呤致小肠黏膜损伤程度的相关性;TRPV1表达及活性在MTX诱导人结肠腺癌Caco-2细胞NF-κB活化中的作用;NF-κB在TRPV1介导炎症细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)分泌中的作用;TRPV1拮抗剂SB-705498在MTX致小鼠消化道黏膜损伤中的保护作用。

TRPV1是一种配体门控、非选择性阳离子通道,在调控炎症因子分泌的过程中发挥重要作用,研究发现,MTX作用后小鼠肠黏膜上皮细胞TRPV1的表达量升高,而且与MTX呈剂量和时间依赖性。氨磷汀对大剂量甲氨蝶呤诱导的肠黏膜损伤具有防治作用,氨磷汀联合四氢叶酸钙对其防治作用更强。研究结果在临床和高等院校得到了推广和应用,取得了较好的评价。郑州大学第三附属医院通过运用TRPV1拮抗剂对肠道粘膜的保护作用这一机制,有针对性地使用氨磷汀等药物来缓解患者由于化疗产生的不良反应,从而改善患者的生活质量。郑州大学第五附属医院通过监测甲氨蝶呤化疗患者的血药浓度及血清TRPV1水平,对血清TRPV1水平显著升高的患者给予相应的预防措施,如应用TRPV1拮抗剂SB-705498等,有效的降低了化疗患者的消化道黏膜损伤发生率,减少了不必要的医疗花费。郑州大学附属卫生学校借鉴该研究的研究方法,在构建肿瘤动物模型进行相关机制的研究时,利用基因敲除技术,建立特定基因缺失的动物模型,如小鼠、家兔等,对寻找药物治疗的靶点有重大的意义。

该项目在实施过程中,获得国家实用新型专利3项,并均已授权,发表了8篇论文,其中SCI收录1篇。自动调节温度的便携式化疗泵在临床得到了应用,既方便患者随身携带,同时保证了给药精准性。预防PICC并发症袖带和PICC洗澡专用袖带减少了因化疗置管给患者带来的不便,也保障了患者安全。相关论文被同行多次引用,对研究结果的推广起到了一定的作用。

成果说明

该研究是以TRPV1为新视点,在细胞和动物水平探讨其在甲氨蝶呤致消化道黏膜损伤中的作用机制,及TRPV1拮抗剂SB-705498在甲氨蝶呤致消化道黏膜损伤中的保护作用。研究结果在临床和高等院校得到了推广和应用。郑州大学第三附属医院通过运用TRPV1拮抗剂对肠道粘膜的保护作用这一机制,有针对性地使用氨磷汀等药物,有效缓解患者由于化疗产生的不良反应,从而改善患者的生活质量。郑州大学第五附属医院根据研究中的发现即甲氨蝶呤作用后TRPV1的表达水平升高,通过监测甲氨蝶呤化疗患者的血药浓度及血清TRPV1水平,对血

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