《基于临床病理相似度的阿尔茨海默病转基因小鼠模型优化研究与应用》

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(一)科技领域:

新近的流行病学资料显示,全球已有大约4680万阿尔茨海默病(AD)患者,用于AD的年费用高达8000亿美元(引自世界阿尔茨海默病最新报告),远高于苹果等巨头公司的市场价值;其中中国AD患者约为800万。AD的医疗已不是单纯的医学问题,而变成亟待解决的社会问题。合适的动物模型是开展AD基础研究与药物研制的必要手段,然而已有的AD动物模型均为不完整模型(incomplete models),临床相关性较低,对疗效的预测性较差,进而导致AD治疗药物研制在临床阶段大面积失败,浪费了巨大的研究资源,延误了AD患者的治疗机会。因而,建立符合AD患者临床病理特点的动物模型是未来AD基础研究和药物研制取得实际成效的关键之一。

该项目属于脑疾病动物模型领域。通过对已有动物模型缺陷的反思、建立新模型进行比较分析,进而达到优化疾病动物模型的目的。基于AD患者的临床病理特点,课题组从Aβ斑块或/和神经纤维缠结在脑内分布、发展次序和病理成熟度等多个角度复制更符合AD患者临床病理的动物模型,解决了不完整动物模型海马Tau病理密度与成熟度较弱、神经元丧失的表型轻微甚至缺如、神经炎症反应强度差的问题。尤其是模型鼠的学习记忆功能损害表型更加稳定,更符合AD的临床特点。优化的AD物模型为该病的分子病理机制研究和治疗药物研制打下了扎实的基础。

(二)主要技术创新内容:

1.解决了模型存在的海马Tau病理密度与成熟度较弱的问题。

通过不同特点的斑块模型与不同突变和/或不同启动子的Tau转基因小鼠交配,筛选出早期即具有突出海马Tau病理的FADT模型,并且Tau病理可从内嗅皮层逐步进展至大脑皮层的大部分区域,病理后期出现鬼影神经纤维缠结(“ghost”tangles)。

2.优化了AD动物模型神经元丧失表型轻微或不稳定,神经炎症反应较弱的缺陷。

FADT模型具有选择性和进行性神经元丧失的特点,神经炎症反应较明显。

3.模拟了进行性学习记忆功能损害的表型。

前期SAT模型学习记忆功能损害表型不显著,FADT模型具有进行性学习记忆功能损害的特点。

4.探索了加速Tau病理进展及其他新表型的AD模型。

发现FADT小鼠的细胞死亡相关分子Rip3基因敲除后Tau病理进展加快,并出现突出的神经元丧失表现。

(三)知识产权及应用推广情况:

该项目是基于AD患者临床病理特点对常用的AD动物模型进行优化,并在后续实验中加以进一步验证。至今,该项目发表的7篇AD小鼠模型相关联论文引用次数累计已达906次。该项目优化的AD动物模型也已在复旦大学、香港浸会大学、湘潭大学、华南理工大学等多个相关研究项目组应用。将这些模型应用于临床前AD药物试验,也在进一步扩大中。应用临床相关性较好的动物模型势必降低AD药物研发资源的巨大浪费,有助于产生新的知识产权与社会效益。

成果说明

该项目是基于AD患者临床病理特点对目前常用的AD动物模型进行优化,并在后续实验中加以进一步验证。该项目发表的7篇AD小鼠模型相关联论文引用次数累计已达906次。该项目优化的AD动物模型也已在复旦大学、香港浸会大学、湘潭大学、华南理工大学等多个相关研究项目组应用。将这些模型应用于临床前AD药物试验,也在进一步扩大中。应用临床相关性较好的动物模型势必降低AD药物研发资源的巨大浪费,有助于产生新的知识产权与社会效益。

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