《自身免疫肝病自身抗原抗体研究及其临床应用》

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该成果属于肝病自身免疫病领域。研究针对自身免疫性肝病(AILD)中自身免疫性肝炎(AIH)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)。AILD发病机制不明,导致肝硬化肝衰竭。项目起始时,中国极少认识该病,无流调报告,诊断指标不明,误诊率高。参考国际标准启动研究。

研究目的:系统阐述自身抗原抗体在自身免疫肝病在诊断、发病机制中的作用,提升临床诊断能力,应用推广提高中国该领域诊治水平。

主要技术创新点:第一,率先报告AILD在中国肝病中的构成,系统报告了多种自身抗体在AILD和其他肝病中的分布和诊断价值,使临床诊断能力显著提高。第二,发现新的自身抗体:在国际首次报告发现三种AIH新自身抗原,建立相应抗体检测方法证明其有诊断特异性。其中3-磷酸甘油酸脱氢酶抗体已被国外引入自免肝病谱,在欧洲筛查4000多例次样本,丰富了AILD自身抗体谱。第三,报告自身抗原特异性T细胞免疫:研究可溶性肝抗原(SLA)T细胞优势抗原表位,在国际首次报道AIH患者针对该抗原的特异性T细胞,其通过TH1途径参与AIH发病机制。获得发明专利并被肝病学会指南引用。以AIH靶抗原基因免疫基因敲除小鼠,建立了拟人化AIH动物模型,较国内外已报道的AIH模型更接近人类疾病特征,为发病机制研究创造了更好条件。第四,报道PBC患者易感基因,发现B细胞组库差异克隆:国际首次大样本报道中国PBC患者的遗传易感基因(DRB1*08等)保护基因(DQB1*03:01等)及生存影响因素。国际首次报告中国PBC患者B细胞免疫组库的克隆特征,发现独有克隆并分析与IgM升高相关。充实了中国PBC的自然史和免疫学特征。

成果产生的价值:第一,患者受益:该成果大大提高确诊病例数,住院AIH、PBC患者2015年较2008年增3.5倍,年增幅19.5%。门诊两病患者2015年(4279人次)较2008年(486人次)增16.6倍,年增幅达36.5%。使中国北方多年疑诊病例得以诊治。第二,带动该领域学术水平提高:主办自免肝病国家级学术会议9届,巡讲培训会诊,全国二十多省市2000多人次受益,多家医院提高了检测和诊治水平。发表论文70余篇(SCI收录7篇),获国家发明专利1项。第三,提高学术影响力:成为国际自身免疫肝炎组织两名中国大陆委员之一;牵头国家二级协会自免肝病学组;国内外学术会议主持和报告50余次;参与中国二级学会《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识》及《自身抗体检测在自身免疫疾病中的临床应用专家建议》的制定。项目成果显著提升北京市医院在国内国际的学术地位,推动了科学技术进步。

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