人脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，肿瘤抑制性免疫微环境被认为是影响其疗效的重要因素。深入解析其形成的分子机制，寻找关键分子标志物，并进行临床鉴定检测方法及设备的研发，将为改善现有胶质瘤免疫治疗策略提供新的理论依据和临床转化支撑。脑胶质瘤免疫微环境中关键分子标志物临床应用的瓶颈在于：①如何发现和鉴定具有临床诊断价值的分子标志物；②如何对分子标志物进行快速无创的临床检测；③如何将检测方法及设备进行临床转化及推广应用。该团队自2012年开始针对上述关键科学问题，进行了为期7年的基础与临床研究，取得了以下4项主要创新成果：

1.阐明了多个低氧诱导的胶质瘤分泌性细胞因子促进抑制性免疫微环境形成的分子调控机制：①低氧胶质瘤分泌的IL-6对免疫抑制微环境的形成及自噬的促进作用；②联合应用IL-6受体阻断单抗能提高替莫唑胺的化疗效果；③MIF对胶质瘤血管生成拟态和树突状细胞免疫逃逸的促进作用及G-CSF的促胶质瘤机制；④褪黑素可抑制胶质瘤细胞的侵袭迁移。

2.阐明了低氧胶质瘤促进免疫微环境中髓系细胞免疫抑制能力的分子调控机制：①胶质瘤分泌POSTN可促进肿瘤相关巨噬细胞的招募和m²极化；②低氧胶质瘤外泌体携带的miR-10a、21、29a、92a等小RNA能促进髓系抑制细胞的增殖和免疫抑制能力；③证实了上述外泌体RNA在胶质瘤免疫抑制性微环境形成中的关键作用，以及作为分子标志物的可行性。

3.研发了脑胶质瘤免疫微环境分子标志物鉴定的关键技术和检测设备：①首次绘制了胶质瘤免疫微环境中外泌体的全RNA表达谱，并通过胶质瘤外泌体全RNA测序证实miRNA能够作为良好的分子标志物指导免疫治疗和预后评估；②构建了人脑胶质瘤脑脊液外泌体RNA全组学大数据库并鉴定了多套分子标志物集；③建立了胶质瘤脑脊液外泌体的富集、提取方法，及外泌体中RNA分子标志物的鉴定和检测方法；④提出了脑胶质瘤外泌体RNA分子分型指标体系，研发了配套脑脊液外泌体微流控检测芯片设备。

4.创立了脑胶质瘤分子标志物临床转化及推广应用的新范式：①建立了“山东省脑肿瘤医疗大数据暨生物标本库科技创新平台建设联盟”，搭建了多中心临床转化平台；②制定了多中心脑胶质瘤医疗大数据队列建设系列章程规范；③建立了联盟专用的“山东省脑胶质瘤病例队列注册登记系统”网站和在线“山东省脑肿瘤大数据联盟工作平台”。

上述研究得到了12项国家自然科学基金和2项重大创新工程的资助，发表SCI收录文章42篇，影响因子合计120.1分，其中申报该次奖项的10篇论文总影响因子达61.4分，10分以上2篇，5～10分4篇，SCI他引次数200余次；获得专利4项、著作权1项；在重大学术会议上发表相关演讲30余次。在省卫健委召开的“全省健康医疗大数据科技创新联盟建设暨专病大数据队列研究工作推进会议”上进行了成果经验交流，并在省内20余家三甲医院全面推广应用，制定的章程规范提升了该省脑胶质瘤的医疗质控水平。该项目培养博士后3名、博士9名和硕士15名。该研究成果的推广应用取得了一定的经济效益和良好的社会效益。

成果说明

该项目研究成果自2012年至今已在山东省立医院、山东大学第二医院、青岛大学附属医院、滨州医学院附属医院、济宁医学院附属医院、临沂市人民医院、聊城市人民医院等多家大型三级甲等医院推广，应用到基础研究、临床实践和研究生培养中，应用时间均达两年以上，并取得了良好的效果和一定的社会效益。 ①学术交流：项目组成员李刚、薛皓、邓林、郭兴等在中华医学会神经外科学分会、中国医师协会神经外科学分会、中国医师协会脑胶质瘤专业委员会等举办的国家级及省级年会和重大学术会议中发表本项目相关演讲30余次，参加国际学术会议并发表演讲

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