《非编码RNA及靶向纳米材料在调控肿瘤EMT中的作用及应用》

上皮间质转化(EMT)与肿瘤的侵袭转移、耐药密切相关,如何调控肿瘤EMT是肿瘤治疗的重要和关键环节。课题组在国家自然科学基金、山东省自然科学基金资助下,历时8年,主要研究了miRNA及lncRNA等非编码RNA(ncRNA)在乳腺癌、肺癌、胃癌的EMT转化、侵袭、耐药中的作用及相关信号通路和临床应用价值。在此基础上,探索研究了纳米靶向分子材料负载药物调控肿瘤EMT、抑制侵袭转移的机制。研究取得以下创新成果:

1、创建了通过miRNA调控肿瘤EMT的研究思路及方法体系,拓展了判断乳腺癌预后和治疗的miRNA靶点。首次阐明了miR153、miR143、miR-199a-5p、miR-30a-5p、miR-203、miR-103、miR-21等多种miRNA通过调控Erk/Ets-1、ERK5等转录因子或intergrin、metadherin等功能基因表达,抑制乳腺癌、胃癌的EMT、侵袭转移。

首次采用基因芯片和R语言生物软件包对曲妥珠单抗耐药的SKRB3乳腺癌细胞进行了RNA检测和数据分析,发现了lncRNA GAS5的降低与SKRB3细胞的曲妥珠单抗耐药密切相关,完善了乳腺癌曲妥珠单抗耐药的理论体系。通过在三级甲等医院的推广应用,建立了检测GAS5判断乳腺癌曲妥珠单抗耐药的方法和评价体系。

在研究探索miRNA调控转录因子的基础上,第二个贡献是发现了miRNA调控肿瘤微环境影响肿瘤EMT。

2、创造性的提出了miRNA通过调控靶基因表达参与肿瘤微环境的调控和后续肿瘤EMT转化的观点。首次发现纤维粘连蛋白(FN)在体外被MMP-9降解,降解后的FN片段与整合素受体结合激活粘附斑激酶及其信号通路(Fak-Src),诱导F-肌动蛋白聚合,促进乳腺癌细胞侵袭迁移和EMT转化。该研究通过调控miRNA改变肿瘤微环境,继而为逆转肿瘤EMT提供了研究思路,为肿瘤患者提供了新的治疗靶点。

3、在前期研究的基础上,为高效地将miRNA和化疗药物输送到肿瘤组织,构建了多种新型、高效、安全的靶向纳米材料作为药物递送载体,创新性的用于抑制肿瘤侵袭转移、逆转肿瘤EMT的治疗。

首次采用等离子体(CAP)和以氧化铁为基础的超顺磁材料(MNPs)联合逆转肿瘤EMT;构建了基于聚多巴胺的DOX@Fe-FDA/FA-PEG纳米微粒,负载药物和治疗分子,结合光热治疗,能有效杀伤肿瘤细胞。还探索了以外泌体为载体将药物靶向递送到肿瘤细胞。该研究创立了多种纳米材料制备、纳米颗粒的靶向修饰、药物负载、体内外应用评价等技术手段和实验流程。为通过以新型纳米材料为载体靶向输送药物,逆转肿瘤EMT提供了研究思路和技术支持。研究成果在SCI收录的影响因子为8.097杂志上发表。

在项目的研究过程中,共发表论文95篇,其中SCI收录论文24篇,累计影响因子84分,研究结果得到国际同行肯定,并被引用达340多次。2013年参加圣安东尼奥乳腺癌研讨大会和AADR国际会议并作分会报告。培养年轻教师3名、培养研究生22名。部分研究成果获得了山东省科技进步三等奖1项、山东省高等学校科技奖一等奖1项、山东省高等学校科技奖二等奖1项、山东省优秀硕士论文1项,山东省研究生科技成果创新奖1项,获得国家自然基金进一步资助。经过医院推广经验证明,GAS5、PVT1可为判断乳腺癌曲妥珠耐药和患者预后提供了参考指标,取得了良好的社会效益。

成果说明

该研究成果在潍坊市妇幼保健院、山东宏嘉检验检测有限公司、山东蓄德医疗科技有限公司得到推广应用,用于肿瘤患者预后判断、耐药的判断,指导肿瘤患者的的精准治疗,筛选高危患者取得了良好的社会效益。其中,确定了lncRNAGAS5作为乳腺癌曲妥珠单抗耐药的重要机制,将GAS5作为一种新的HER2阳性乳腺癌的预后标志物和候选药物靶点,GAS5在判断乳腺癌病人曲妥珠耐药发方面具有重要的参考价值。乳腺癌患者血清中PVT1DNA丰度显著增加。与PVT1RNA相比,DNA是PVT1基因衍生片段的主要形式。研究结果表明,PVT

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